李強 曹敏 李凱 勵捷

【摘要】 目的：探討尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎?。―N）的臨床效果及用藥安全性。方法：選取2017年1月-2018年12月中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科收治的80例早期DN患者為研究對象。將患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例。對照組在常規(guī)治療基礎上加用厄貝沙坦，觀察組在對照組基礎上聯(lián)用尿毒清顆粒，兩組均連續(xù)用藥治療3個月。觀察兩組臨床療效及不良反應發(fā)生情況，比較兩組治療前后腎功能、炎癥因子、氧化應激指標的變化。結(jié)果：治療3個月后，觀察組治療總有效率為95.00%，明顯高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組U-mAlb、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療3個月后，兩組U-mAlb、BUN、Scr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP水平均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組Ccr、SOD水平均高于治療前，且觀察組上述指標均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組的不良反應發(fā)生率為15.00%，與對照組的17.50%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病效果顯著，可明顯改善患者腎功能、降低炎癥因子水平、改善氧化應激指標，且安全性高，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 尿毒清顆粒 厄貝沙坦 早期糖尿病腎病 炎癥因子 氧化應激指標

Observation on the Effect of Niaoduqing Granules Combined with Irbesartan in the Treatment of Early Diabetic Nephropathy/LI Qiang， CAO Min， LI Kai， LI Jie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Niaoduqing Granules combined with Irbesartan in the treatment of early diabetic nephropathy （DN）. Method： A total of 80 patients with early DN who were admitted to the nephrology department of Guang anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into observation group and control group， 40 cases in each group. The control group was treated with Irbesartan on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with Niaoduqing Granules on the basis of the control group， the two groups were treated with drugs continuously for 3 months. Clinical efficacy and the incidence of adverse reactions in the two groups were observed. The changes of renal function， inflammatory factors and oxidative stress indexes were compared between the two groups before and after treatment. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was 95.00%， which was significantly higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of U-mAlb， BUN， Scr， Ccr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA， AOPP and SOD between the two groups （P>0.05）. After 3 months of treatment， the levels of U-mAlb， BUN， Scr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA and AOPP in both groups were lower than those in before treatment， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of Ccr and SOD in both groups were higher than before， and the above indexes in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of ADR in the observation group was 15.00%， compared with 17.50% in the control group， there was no statistical significance （P>0.05）. Conclusion： Niaoduqing Granules combined with Irbesartan has a significant effect on the treatment of early diabetic nephropathy， which can significantly improve the renal function of patients， reduce the level of inflammatory factors， and improve oxidative stress indicators， with high safety and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Niaoduqing Granules Irbesartan Early diabetic nephropathy Inflammatory factors Oxidative stress index

First-authors address： South District of Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.004

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）是糖尿病患者最常見、治療最棘手、致死率極高的微血管并發(fā)癥。近年來，隨著國內(nèi)糖尿病發(fā)病率逐年上升，糖尿病腎病發(fā)生率也在迅速攀升。DN呈漸進性、不可逆地發(fā)展成為慢性腎功能衰竭（CRF）。美國一項調(diào)查研究表明，病程超過25年的糖尿病患者25%～40%發(fā)生DN，約40%DN患者進展到終末期腎病[1]。在我國維持性血液透析患者中，DN所占比例高達30%，僅次于慢性腎小球腎炎[2-3]。早期診斷、早期治療，可延緩DN病情進展，改善患者預后。西醫(yī)治療早期DN，主要采取改進生活方式、飲食調(diào)節(jié)、控糖、降壓、調(diào)脂等手段[4]。ACEI或ARB作為治療早期DN的首選用藥，具有降壓、減少尿蛋白、改善腎臟纖維化的確切療效[5]。但部分患者經(jīng)過單純西醫(yī)治療仍難取得滿意效果。中醫(yī)在治療DN方面積累了豐富的經(jīng)驗，其臨床優(yōu)勢日益顯現(xiàn)。中醫(yī)界普遍認為，在西醫(yī)治療的基礎上聯(lián)合中藥復方制劑如尿毒清顆粒等能夠延緩DN患者病情進展，對ACEI或ARB具有協(xié)同增效作用[6-7]。本研究通過觀察尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦對早期DN患者的腎功能、炎癥因子及氧化應激指標的影響，探討中西醫(yī)結(jié)合治療早期DN的臨床效果及用藥安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科收治的80例早期DN患者為研究對象。（1）納入標準：均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）專家咨詢報告與國際糖尿病聯(lián)盟公布的糖尿病診斷標準以及國際公認的Mogensen診斷分期標準[8-9]。早期DN即Mogensen分期的Ⅲ期為1個月內(nèi)連續(xù)3次尿微量白蛋白（U-mAlb）測定為30～300 mg/24 h;腎功能相對正常（Scr<100 μmol/L，伴或不伴BUN升高）;年齡40～80歲;血壓正常或輕度升高;無精神疾病及認知障礙，可正常交流。（2）排除標準：合并原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病;合并嚴重呼吸、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病;合并惡性腫瘤;合并泌尿系感染或泌尿系結(jié)石;合并嚴重感染、酸中毒、水電解質(zhì)平衡紊亂且控制不佳者;妊娠及哺乳期患者;對治療藥物過敏或不能耐受者;在納入本組研究前1～2周內(nèi)使用過ACEI或ARB類藥物者。將患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例?；颊呔炇鹬橥鈺?，該研究已獲中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 方法 對兩組患者進行糖尿病健康知識教育，給予低鹽、低脂、糖尿病飲食，控制飲食量，餐后進行適量運動;根據(jù)病情給予抗血小板聚集、降脂、抗炎、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等對癥治療;監(jiān)測患者血糖情況，酌情調(diào)整降糖方案，將空腹血糖控制在6～7 mmol/L，餐后血糖控制在10 mmol/L以下;監(jiān)測患者血壓情況，暫停原降壓藥物，改服安慰劑進行洗脫，時間為5個半衰期，將血壓穩(wěn)定在140～100/90～60 mm Hg。

1.2.1 對照組 厄貝沙坦片（生產(chǎn)廠家：杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20080061，規(guī)格：150 mg/片），150 mg/次，1次/d，晨起空腹口服。

1.2.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯(lián)用尿毒清顆粒（無糖型）[生產(chǎn)廠家：康臣藥業(yè)（內(nèi)蒙古）有限責任公司，批準文號：國藥準字Z20073256，規(guī)格：5 g/袋]，其主要成分為大黃、生黃芪、制何首烏、桑白皮、苦參、丹參、茯苓、生白術、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，溫開水沖服，每日四次，6、12、18時各服1袋，22時服2袋，每日最大量8袋，也可酌情調(diào)整服藥時間，但兩次服藥間隔不超過8 h，連續(xù)4周為一療程。兩組患者均連續(xù)服藥治療3個月，3個月后評價臨床療效。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組的臨床療效，療效判定標準參照2002年衛(wèi)健委頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》：癥狀、體征減輕或消失，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）增加>15%，血肌酐（Scr）降低>15%為顯效;癥狀、體征減輕或消失，Ccr增加5%～15%，Scr降低5%～15%為有效;癥狀、體征無減輕甚至加重，Ccr不增加或降低，Scr不降低或增加為無效[10]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前后腎功能指標和炎癥因子指標及氧化應激指標，分別于治療前后收集兩組患者晨起清潔中段尿液標本10 mL，離心處理，取上層清液，采用免疫透射比濁法測定U-mAlb;分別于治療前后采集兩組空腹狀態(tài)下肘部靜脈血6 mL，離心（速度3 000 r/min，半徑10 cm，離心時間10 min）處理，分離血清，以全自動生化分析儀檢測尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）等腎功能指標;采用放射免疫法測定超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-18（IL-18）;采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子（TNF-α）;采用紫外分光光度法檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）;采用高效液相色譜法檢測晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物（AOPP）。（3）記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應，包括胃腸道反應、高鉀血癥、低血糖反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組40例，男24例，女16例;年齡42～75歲，平均（63.24±11.36）歲;糖尿病病程6～15年，平均（9.47±3.21）年;空腹血糖（8.41±2.36）mmol/L。對照組40例，男27例，女13例;年齡43～76歲，平均（64.55±11.24）歲;糖尿病病程6～14年，平均（10.13±3.75）年;空腹血糖（8.65±3.64）mmol/L。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 治療3個月后，觀察組治療總有效率為95.00%，明顯高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.000，P=0.040），見表1。

2.3 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組U-mAlb、BUN、Scr、Ccr水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組U-mAlb、BUN、Scr水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）;治療3個月后，兩組Ccr水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后炎癥因子指標比較 治療前，兩組hs-CRP、IL-18、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組

hs-CRP、IL-18、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后氧化應激指標比較 治療前，兩組MDA、AOPP、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組MDA、AOPP水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）;治療3個月后，兩組SOD水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 觀察組的不良反應發(fā)生率為15.00%，與對照組的17.50%比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.115，P=0.756），見表5。

3 討論

DN是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。DN患者因長期高血糖，導致腎臟的高灌注和高濾過，造成尿蛋白排泄率增加、腎功能進行性下降[11]。DN的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥[12]。糖尿病患者一旦出現(xiàn)微量蛋白尿，提示DN已經(jīng)發(fā)生。相關臨床研究顯示，通過早期診斷并積極治療，約60%DN患者的微量蛋白尿可得到逆轉(zhuǎn)，并延緩病情進展[13]。

多種因素綜合作用導致DN發(fā)病，一般認為與血流動力學改變、糖脂代謝紊亂、氧化應激反應、炎性反應及遺傳因素等相關[14]。腎小球硬化是DN主要病理改變。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可導致血壓升高及細胞外基質(zhì)增殖，直接參與DN病理變化過程。相關研究發(fā)現(xiàn)，DN患者長期高血糖可引起腎臟局部的RAAS系統(tǒng)活化，使AngⅡ生成增加，促進入球小動脈收縮，增加腎小球毛細血管壓[15]。因此在早期DN治療中，降壓尤為關鍵。厄貝沙坦作為臨床上廣泛應用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠減少細胞外基質(zhì)沉積，抑制血管收縮，減少醛固酮釋放，從而延緩腎臟纖維化，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球濾過膜通透性，抑制尿蛋白的排泄率而減少蛋白尿，保護腎功能[16];另外，循證醫(yī)學證實，厄貝沙坦能夠抑制可導致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損害的相關細胞的活性及炎癥介質(zhì)的生成[17]，從而降低血壓和減少蛋白尿，保護腎功能。西醫(yī)治療雖然能在一定程度上改善DN患者臨床癥狀及體征，但是仍不能完全控制病情進展。中醫(yī)學在長期的DN醫(yī)療實踐中積累了豐富的經(jīng)驗，形成獨特優(yōu)勢，因此在臨床上可采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方式來取得更好療效。

尿毒清顆粒是中藥復方制劑，其主要成分為大黃、生黃芪、制何首烏、桑白皮、苦參、丹參、茯苓、生白術、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，具有健脾利濕、活血化瘀、通腑降濁之功效，臨床上凡屬于脾腎兩虛兼挾血瘀、濕濁證的糖尿病腎病、CKD早中期以及尿毒癥早期患者，均可辨證應用[18];其中生黃芪益氣健脾，制何首烏補腎益精，大黃通腑降濁，生白術、姜半夏燥濕健脾、溫胃和中，茯苓、桑白皮、苦參清熱化濕、利尿消腫，丹參、川芎、白芍活血化瘀、通絡止痛，生甘草調(diào)和諸藥;組方合理，配伍精當，與DN中醫(yī)病機相契合，故而臨床療效顯著。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05），說明尿毒清顆粒與厄貝沙坦聯(lián)合治療早期DN可發(fā)揮協(xié)同、互補、增效效應，達到標本兼治的目的。腎功能指標對早期DN的病情及療效判斷有指導作用：Scr及BUN是毒素物質(zhì)，Ccr體現(xiàn)毒素清除效率，可有效反映腎功能損害程度;U-mAlb是小分子量的微球蛋白，在DN病變早期即可出現(xiàn)異常表達，是判斷DN病變程度的敏感指標[19]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組U-mAlb、BUN、Scr均明顯低于對照組，Ccr明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明該方案可顯著改善腎功能。炎癥反應是DN持續(xù)進展的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組患者的hs-CRP、IL-18、TNF-α等炎癥因子指標均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示該方案能有效降低炎癥因子水平，主要與尿毒清顆粒中多種藥物成分有抗炎作用有關。氧化應激反應是DN的發(fā)病機制之一，糖尿病患者由于長期高血糖，可刺激腎小球系膜細胞與腎小管上皮細胞產(chǎn)生氧化自由基，導致SOD等抗氧化物活性下降，MDA、AOPP等脂質(zhì)與活性氧自由基反應后產(chǎn)物增加，機體抗氧化平衡機制被破壞，產(chǎn)生氧化應激狀態(tài)，參與DN的發(fā)生與發(fā)展[20]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組SOD明顯高于對照組，MDA、AOPP均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示該方案能有效緩解氧化應激狀態(tài);究其原因，應與尿毒清顆粒中多種藥物成分具有抗氧化作用相關。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明該方案具有較高安全性。

綜上所述，尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期DN效果顯著，能明顯改善腎功能、降低炎癥因子水平、減輕氧化應激反應，且安全性良好，具有較高臨床推廣價值。

參考文獻

[1] Collins A J，Kasiske B，Herzog C，et al.Excerpts from the United States Renal Data System 2006. Annual Data Report[J].American Journal of Kidney Diseases，2006，49（1）：290-296.

[2]郭凱鋒，陳海冰，賈偉平.糖尿病腎臟疾病的流行病學進展[J].醫(yī)學研究雜志，2015，44（3）：162-166.

[3]顧波，喬勤，馬駿.上海市靜安區(qū)行血液透析治療的終末期腎病患者流行病學調(diào)查[J].上海醫(yī)學，2015，38（1）：10-14.

[4]帥瑜，周紅雨，胡秀全，等.糖尿病腎病藥物治療研究進展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28（31）：3527-3531.

[5] Johnson S A，Spurney R F.Twenty years after ACEIs and ARBs： emerging treatment strategies for diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2015，309（10）：F807-F820.

[6]鄭寅，楊磊，周瑩，等.尿毒清顆粒治療慢性腎功能不全的前瞻性、隨機、開放、交叉研究[J].中華腎臟病雜志，2012，28（4）：325-326.

[7] Lu Z Y，Liu S W，Xie Y S，et al.Inhibition of the tubular epithelial-to-mesenchymal transition in vivo and in vitro by the Uremic Clearance Granule[J].Chin J Integr Med，2013，19（12）：918-926.

[8] Mogensen C E.Early diabetic renal involvement and nephropathy in：Alberti KGMM，Krall LP[M].Amsterdam：Elsevier Science Publishers，1987：306.

[9] Mogensen C E，Schmitz A，Christensen C K.Comparative renal pathophysiology relevant to IDDM and NIDDM patients[J].Diabetes Metab Rev，1988，4（5）：453-483.

[10]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

[11]趙碎巧，操銀針，李信華，等.蘆黃參花膠囊聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病患者腎功能指標、血液流變學及血管微炎因子水平的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（5）：431-433.

[12] Bjornstad P，Pyle L，Nguyen N，et al.Achieving International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes and American Diabetes Association clinical guidelines offers cardiorenal protection for youth with type 1 diabetes[J].Pediatric Diabetes，2015，16（1）：22-30.

[13]王麗，張嘉剛，李玉英.來氟米特聯(lián)合厄貝坦治療糖尿病腎病蛋白尿臨床研究[J].臨床腎臟病雜志，2017，17（1）：36-40.

[14] Keri K C，Samji N S，Samuel B.Diabetic nephropathy： newer therapeutic perspectives[J].J Community Hosp Intern Med Perspect，2018，8（4）：200-207.

[15]張秀華，曹式麗.糖尿病腎病的發(fā)病機制研究進展[J].醫(yī)學綜述，2019，25（6）：1212-1216.

[16]張慧儒，呂會新，張俊敏.復方α酮酸片聯(lián)合尿毒清顆粒對糖尿病腎病患者腎功能及血清中TNF-α、IL-18水平的影響[J].河北醫(yī)藥，2017，39（7）：1011-1013.

[17] Elbe H，Vardi N，Esrefoglu M，et al.Amelioration of streptozotocin-induced diabetic nephropathy by melatonin， quercetin， and resveratrol in rats[J].Hum Exp Toxicol，2015，34（1）：100-113.

[18]李若男，呂琦，楊小玲，等.尿毒清顆粒治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（11）：1406-1407，1417.

[19]馮雪鳳，李愛梅，許守林，等.腎小球濾過率、尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白和胱抑素C診斷糖尿病腎病的臨床價值[J].中華核醫(yī)學與分子影像志，2017，37（6）：331-336.

[20]閻婷婷，趙英政，易憲文，等.氧化應激及炎癥對糖尿病腎病的影響[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2019，36（8）：701-705.

（收稿日期：2021-02-02） （本文編輯：姬思雨）