馮秀莉 崔 丹 曹延倫 李 娜 趙 杰 任欣欣,*

1.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核一科(河北 石家莊 050041)

2.河北省胸科醫(yī)院功能科(河北 石家莊 050041)

肺結(jié)核是呼吸道常見傳染病之一，據(jù)報道全球每年新發(fā)結(jié)核病患者超過800萬，其中耐多藥肺結(jié)核患者約占結(jié)核總數(shù)的5.0%[1]。結(jié)核病患者早期以疲倦、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為咳嗽低熱，往往無法引起注意，后期表現(xiàn)為呼吸功能下降并伴有全身多臟器感染癥狀，且排菌期傳染性強。X-pert MTB/RIF與線性探針技術(shù)(line probe assay，LPA)均適用于臨床多種標本檢測，可用于結(jié)核病診斷[2-3]。合理正確的抗結(jié)核方案是治療的關(guān)鍵，目前廣泛采取早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程抗結(jié)核治療。常規(guī)治療耐多藥結(jié)核患者藥物包括莫西沙星、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺、丙硫異煙胺等，但研究表明耐多藥肺結(jié)核治療困難，費用昂貴，且副作用大，安全性一般[4-5]。環(huán)絲氨酸可通過干擾結(jié)核桿菌細菌合成，提高抗結(jié)核效果，且與常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用無交叉耐藥性，對結(jié)核耐藥菌株抗菌活性高。本研究通過分析我院224例耐多藥肺結(jié)核患者的病例資料應(yīng)用不同治療方案的臨床效果，旨在尋求治療耐多藥結(jié)核患者更有效治療方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集我院2017年7月至2019年6月收治的224例耐多藥肺結(jié)核患者的病例資料并回顧性分析，并依據(jù)用藥方案分為對照組(n=112)：給予常規(guī)抗結(jié)核藥物方案治療；男61例，女51例，年齡32～75歲，平均年齡(48.32±4.65)歲，病程5～33個月，平均病程(14.57±3.75)個月；觀察組(n=112)：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊，男60例，女52例，年齡35～78歲，平均年齡(47.14±5.21)歲，病程6～30個月，平均(15.21±4.02)個月。兩組患者年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，該研究通過我院倫理會批準(批準號：20170812)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準[6]所有患者2個月內(nèi)痰培養(yǎng)結(jié)核分支桿菌陽性且有明確結(jié)核病史；患者藥敏結(jié)果符合耐多藥結(jié)核診斷；對異煙肼、利福平一線抗結(jié)核藥物耐藥；胸片及CT均證實結(jié)核病灶；病歷資料及治療后隨訪結(jié)果完整且簽署本次研究知情同意。

1.2.2 排除標準[7]合并嚴重精神疾病患者；合并嚴重肝、腎功能損害患者；對本次研究藥物環(huán)絲氨酸等過敏患者；妊娠、哺乳期婦女及肺部惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法患者入院后給予常規(guī)吸氧等治療，對照組患者依照《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[8]給予常規(guī)抗結(jié)核藥物治療：丙硫異煙胺腸溶片(沈陽紅旗制藥有限公司 國藥準字H21022339)，每次200mg，每日3次，口服，鹽酸乙胺丁醇片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司 國藥準字H44020758)，0.7 5～1.0 g，每日一次頓服，利奈唑胺注射液(Pfizer Pharmaceuticals LLC 批準文號：H20090516)，600mg/次，每日滴注一次，吡嗪酰胺片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司 國藥準字H44020761)，每日20mg/kg頓服，每日服用不能超過8片。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊250mg/次，2次/日，口服治療，定期檢測患者肝腎功能，并依據(jù)患者癥狀調(diào)整藥物用量。并依據(jù)X-pert MTB/RIF、線性探針技術(shù)(LPA)檢測痰標本結(jié)果。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 患者呼吸功能指標 檢測患者治療前后呼吸功能指標，包括用力肺活量(FVC)、第一秒呼氣容積占比(FEV1%)以及FEV1/FVC。

1.4.2 患者痰結(jié)核桿菌數(shù)目及患者陽性率 治療后1個月依據(jù)X-pert MTB/RIF[9]與線性探針技術(shù)(LPA)[10]檢測，先對痰標本進行培育，Xpert Mtb／RIF Cartridge選擇美國Cepheid公司生產(chǎn)，置于自動化檢測模塊，按照結(jié)核桿菌復(fù)制數(shù)目分為高、中、低、極低和未檢出5級，前4級為陽性。LPA檢測取新鮮培養(yǎng)物1.5mL，加50μL滅菌蒸餾水，振蕩、金屬浴孵育、超聲裂解、離心，取5μL上清液多重PCR擴增體系中按照：95℃變性30s、55℃退火30s、72℃延伸30s，設(shè)置50個循環(huán)，將擴增產(chǎn)物與geno type mtbdplus試劑盒中試紙按照說明書進行雜交，依據(jù)探針Ct閾值判斷，Ct低于38為陽性，大于38視為陰性，結(jié)果不清楚時可重復(fù)檢測。

1.4.3 患者治療后不同時間段痰轉(zhuǎn)陰率 統(tǒng)計患者治療后1周、1個月、3個月痰轉(zhuǎn)陰率。

1.4.4 臨床效果 依照《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[11]標準評價：治愈，患者治療后痰培養(yǎng)結(jié)果陰性，X線肺結(jié)核病灶吸收完全，肺結(jié)核空洞閉合或阻塞閉合；顯效，患者癥狀改善，痰培養(yǎng)結(jié)果陰性，患者肺結(jié)核病灶吸收大于30%；有效，完成治療，癥狀改善，X線肺結(jié)核病灶吸收小于30%，結(jié)核空洞未完全閉合；無效，癥狀加重或無變化，肺部空洞增加或范圍增大。有效率=(治愈+有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4.5 藥物不良反應(yīng)[12]主要包括治療后胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)末梢炎、皮疹、肝功能損害等，不重復(fù)計數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Excel 2010核對所有數(shù)據(jù)后，將數(shù)據(jù)資料納入到SPSS 20.0統(tǒng)計程序中處理，計量資料取t檢驗且()表示，計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后患者呼吸功能指標治療前兩組患者FVC、FEV1%、FEV1/FVC等呼吸功能指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)治療后FVC、FEV1%、FEV1/FVC均高于治療前，呼吸功能改善顯著，且觀察組患者各指標較對照組升高顯著(P＜0.05)，見表1。

表1 治療前后患者呼吸功能指標比較

2.2 患者治療1個月后痰結(jié)核桿菌結(jié)果及患者陽性率LPA檢測陽性率與X-pert MTB/RIF檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者治療1個月后X-pert MTB/RIF與線性探針技術(shù)(LPA)患者陽性率均低于對照組(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療后不同時間段痰轉(zhuǎn)陰率兩組患者治療后1周痰轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后1個月、3個月患者痰轉(zhuǎn)陰率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療后臨床效果比較觀察組患者治療后有效率92.0%(103/112)顯著高于對照組[76.8%(86/112)，P＜0.05]，見表4。

2.5 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較觀察組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率17.9%(20/112)，對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率16.1%(18/112)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)，見表5。

2.6 兩組患者治療前后的胸部CT對比觀察組患者治療后效果明顯優(yōu)于對照組。

表2 患者治療1個月后痰結(jié)核桿菌結(jié)果及患者陽性率比較

表3 兩組患者治療后不同時間段痰轉(zhuǎn)陰率

表4 兩組患者治療后臨床效果比較

表5 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

圖1A 觀察組治療前胸部CT；圖1B 觀察組治療后胸部CT。圖2A 對照組治療前胸部CT；圖2B 對照組治療后胸部CT。

3 討 論

結(jié)核病是一種慢性呼吸道傳染疾病，除肺組織破壞導(dǎo)致患者呼吸功能下降外，還可導(dǎo)致關(guān)節(jié)、腦組織等多器官受損[13-15]。由于肺結(jié)核桿菌廣泛侵襲性及獨特結(jié)構(gòu)，患者不合理規(guī)范用藥等因素極易誘發(fā)耐多藥結(jié)核病患者發(fā)生。我國是結(jié)核病患者高發(fā)地區(qū)之一，耐多藥結(jié)核患者也逐年增加。耐多藥肺結(jié)核(MDR—TB)是結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗至少同時對異煙肼與利福平耐藥[16-17]。目前常規(guī)抗結(jié)核藥物鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺等聯(lián)合使用，治療周期長，且藥物不良反應(yīng)嚴重，患者服藥依從性差。研究表明，通過有效抗結(jié)核治療，可控制耐多藥結(jié)核患者臨床癥狀并且降低患者傳染性[18]。環(huán)絲氨酸膠囊是一種D-丙氨酸類似物，常作為結(jié)合耐藥患者聯(lián)合藥物治療，對于多種耐結(jié)核菌株均有殺滅作用。

目前治療結(jié)核手段主要是通過化學(xué)藥物抑制殺滅結(jié)核桿菌，改善患者呼吸功能等癥狀，降低患者傳染性。現(xiàn)臨床治療耐藥結(jié)核患者需要至少4種以上抗結(jié)核藥物，且治療時間長達24個月，患者服藥周期長，治療費用昂貴，依從性差，規(guī)律按時服藥難以實現(xiàn)，這也是耐藥結(jié)核分枝桿菌出現(xiàn)的基礎(chǔ)[19-20]，因此選擇一種更有效抗結(jié)核藥物是目前結(jié)核病防治的重點。環(huán)絲氨酸最早于1952年發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于結(jié)核病治療，研究表明，與其他藥物聯(lián)合使用對于復(fù)治結(jié)核患者效果顯著[21]。環(huán)絲氨酸可通過抑制革蘭陽性菌敏感性、抑制結(jié)核桿菌細胞壁合成發(fā)揮抗菌作用，盡管本藥品對比異煙肼、鏈霉素弱，但臨床尚無對該藥耐藥結(jié)核桿菌報道。服用藥物后可快速分布于肺部、腦脊液、痰液、膽汁中，血藥濃度穩(wěn)定。主要通過腎臟代謝后經(jīng)尿液排出，對肝功能損害小。X-pert MTB/RIF是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的結(jié)核病遏制檢測方式，任欣欣等[22]報道該檢測方案對耐藥性結(jié)核桿菌靈敏度達87%，特異度92%；LPA是線性探針方式，對于藥敏檢出RFP、MDR及INH耐藥菌株均有良好的檢出率。本研究結(jié)果表明，治療后FVC、FEV1%、FEV1/FVC均高于治療前，呼吸功能改善顯著，且觀察組患者各指標較對照組升高顯著(P＜0.05)；說明聯(lián)合環(huán)絲氨酸與抗結(jié)核藥物可提高結(jié)核桿菌殺滅作用，減輕肺組織損傷，提高患者肺呼吸功能，減輕患者痛苦；LPA檢測陽性率與X-pert MTB/RIF檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05；觀察組患者治療1個月后X-pert MTB/RIF與線性探針技術(shù)(LPA)患者陽性率均低于對照組(P＜0.05)，證實了聯(lián)合方案抗結(jié)核菌效果；兩組患者治療后1周痰轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者治療后1個月、3個月患者痰轉(zhuǎn)陰率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；早期患者痰轉(zhuǎn)陰率無差別，這可能是由于患者病史較長，藥物通過調(diào)節(jié)機體免疫功能狀態(tài)緩慢，在細菌學(xué)等方面調(diào)節(jié)需要時間有關(guān)，這與李娜等[23]研究環(huán)絲氨酸可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)CD4+、CD8+細胞水平，繼而提高患者機體免疫功能相一致。觀察組患者治療后有效率92.0%(103/112)顯著高于對照組76.8%(86/112)，P＜0.05；除環(huán)絲氨酸本身抗菌活性外，通過聯(lián)合乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物提高抗結(jié)核效果，同時本身不易產(chǎn)生耐藥性，延緩其他藥物耐藥性進程?？菇Y(jié)核藥物使用中不良反應(yīng)監(jiān)測是保證治療效果及治療安全性的關(guān)鍵，常規(guī)抗結(jié)核藥物均有明顯的胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)末梢炎以及肝功能損害等不良反應(yīng)[24]。研究表明抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約25%以上，這無疑加重了患者治療期間負擔[25]。本研究結(jié)果表明，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)，環(huán)絲氨酸提高耐結(jié)核患者療效同時并未增加不良反應(yīng)，這可能是與聯(lián)合用藥作用機制不同，用藥量會適當減少有關(guān)。

綜上所述，環(huán)絲氨酸聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核可顯著改善患者肺功能，提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療后患者痰標本結(jié)核桿菌含量減少，且未增加治療后不良反應(yīng)，臨床治療顯著，更適用于耐多藥結(jié)核患者應(yīng)用。但本研究實驗時間短，病例數(shù)有限，對于耐多藥結(jié)核患者長期效果未進行跟蹤觀察，存在一定不足。