王航宇 魏書(shū)堂 楊文義 武利萍 徐夢(mèng)陽(yáng) 閆春曉 譚莉霞 董 勇 楊國(guó)威 華 靜 杜瑩瑩

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科二病區(qū)(河南 開(kāi)封 475001)

肝纖維化是肝實(shí)質(zhì)損傷時(shí)引起炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞肝細(xì)胞外膠原、糖蛋白等基質(zhì)的異常沉積的病理過(guò)程，可進(jìn)展為肝硬化，危及患者生命安全，慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B，CHB)即是引起肝纖維化的主要原因[1]。若CHB患者在發(fā)生肝纖維化早期階段能夠及時(shí)得到有效的治療，可減緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，從而降低肝硬化及多種嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，準(zhǔn)確評(píng)估CHB患者肝纖維化程度從而篩查肝纖維化早期患者具有重要臨床意義[2-3]。而作為評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)“金標(biāo)準(zhǔn)”的檢查方法為肝臟穿刺活檢，其屬于侵入性檢查，創(chuàng)傷較大，患者接受度較低，因此臨床已轉(zhuǎn)入非侵入性的肝纖維化影像學(xué)檢查方法研究中[4]。非侵入性檢查方法中，磁共振成像技術(shù)彌散加權(quán)成像(magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging，MRI-DWI)具有無(wú)創(chuàng)、檢查快速便捷、準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于臨床疾病評(píng)價(jià)[5-6]，檢查時(shí)改變彌散梯度的強(qiáng)度與量級(jí)，可獲得多幅DWI圖像，經(jīng)過(guò)不同模型公式計(jì)算獲得相關(guān)參數(shù)，不同模型參數(shù)MRI-DWI技術(shù)的出現(xiàn)使得肝纖維化的非侵入性評(píng)估成為現(xiàn)實(shí)[7]?；诖耍狙芯繉?duì)MRI-DWI不同模型參數(shù)在評(píng)價(jià)CHB肝纖維化分級(jí)的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月至2019年12月我院收治的48例CHB患者納入病例組。病例組患者中男34例，女14例；年齡28～70歲，平均年齡(52.63±8.74)歲；肝纖維化分級(jí)結(jié)果：S0級(jí)(無(wú)纖維化)3例、S1級(jí)(匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大)10例、S2級(jí)(匯管區(qū)周?chē)w維化，纖維間隔形成)18例，S3級(jí)(纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂)11例和S4級(jí)(早期肝硬化)6例。對(duì)照組健康志愿者中男20例，女10例；年齡26～68歲，平均年齡(48.92±9.37)歲。兩組研究對(duì)象性別、年齡的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。同期選擇性別比例、年齡與病例組相匹配的30例健康志愿者納入對(duì)照組，健康志愿者常規(guī)體檢顯示身體健康，無(wú)肝臟病史、肝功能異常。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及肝組織活檢確診；經(jīng)肝活檢病理學(xué)檢查行肝纖維化分級(jí)[9]；無(wú)MRI檢查禁忌，肝組織穿刺活檢前2周內(nèi)完成MRI-DWI檢查；對(duì)研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類(lèi)型肝炎病毒重疊感染；存在其他干部病癥；合并惡性腫瘤及其他重要臟器器質(zhì)性病變；凝血功能異常；有精神疾病史或存在認(rèn)知障礙；妊娠其或哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 患者檢查前均常規(guī)禁食、禁飲，檢查前進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。由專(zhuān)業(yè)影像科醫(yī)師操作GE公司Signa HDxt 3.0T MRI掃描儀進(jìn)行檢查，八通道相控陣線圈。患者頭先進(jìn)，仰臥位，先行MRI常規(guī)掃描，掃描范圍：隔頂至肝或脾下極，常規(guī)行橫斷位T1WI、T2WI掃描；常規(guī)掃描結(jié)束后進(jìn)行單次激發(fā)平面回波成像序列，行采集機(jī)技術(shù)、呼吸門(mén)口技術(shù)，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間9230ms，層厚5mm，層間距1mm，380mm×360mm視野，矩陣128×128；彌散敏感系數(shù)(b)值為0、50、100、150、200、300、500、800s/mm2(0～800s/mm2激勵(lì)次數(shù)為1)和1000、1300、1500、1700(1000～1700s/mm2激勵(lì)次數(shù)為2)和2000s/mm2(激勵(lì)次數(shù)為3)時(shí)，單次屏氣時(shí)間為16s。保存采集圖像上傳至工作站。

1.2.2 圖像分析及參數(shù)計(jì)算 采集圖像均上傳至GE AW 4.3工作站由影像科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師處理，選擇感興趣區(qū)，獲取表觀彌散系數(shù)(ADC)偽彩圖，計(jì)算ADC值，通過(guò)多b值雙指數(shù)模型公式[10]處理數(shù)據(jù)獲取雙指數(shù)模型參數(shù)的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient，Dt)、假性擴(kuò)散系數(shù)(pseudo diffusion coefficient，Dp)以及灌注分?jǐn)?shù)(fraction of perfusion，f)，通過(guò)拉伸指數(shù)模型公式[11]獲取拉伸指數(shù)模型的擴(kuò)散分布指數(shù)(DDC)和擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)(α)。

1.2.3 肝纖維化程度評(píng)價(jià) 穿刺獲取患者肝組織，肝組織病理切片常規(guī)進(jìn)行HE染色，Masson染色后評(píng)估肝纖維化程度。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)肝活檢病理學(xué)檢查評(píng)價(jià)的肝功能纖維化分級(jí)結(jié)果，比較不同肝纖維化分級(jí)CHB患者M(jìn)RI-DWI模型參數(shù)ADC、Dt、Dp、f、DDC、α結(jié)果差異即與對(duì)照組健康志愿者M(jìn)RI-DWI模型參數(shù)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料以()形式表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以例(n)及百分?jǐn)?shù)(%)形式表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)性分析法分析MRI-DWI各模型參數(shù)與CHB患者肝功能分級(jí)的相關(guān)性，以受試者工作特征曲線(ROC)下面積(area under the curve，AUC)評(píng)價(jià)MRI-DWI多模型參數(shù)評(píng)估CHB患者肝功能分級(jí)的效能，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同研究對(duì)象MRI-DWI多模型參數(shù)比較由表1可知，病例組無(wú)纖維化患者M(jìn)RI-DWI多模型參數(shù)與對(duì)照組志愿者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；病例組中肝纖維化患者的ADC、Dt、f、DDC水平均低于對(duì)照組志愿者和病例組無(wú)纖維化患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，Dp、α水平與對(duì)照組健康志愿者和病例組無(wú)纖維化患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 不同研究對(duì)象MRI-DWI多模型參數(shù)比較()

表1 不同研究對(duì)象MRI-DWI多模型參數(shù)比較()

注：＊ 表示與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；#表示與無(wú)纖維化病例組患者比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 不同肝纖維化分級(jí)CHB患者M(jìn)RI-DWI多模型參數(shù)比較不同肝纖維化分級(jí)CHB患者ADC、Dt、f、DDC水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，Dp、α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其中，S4級(jí)患者ADC、DDC水平均低于S0級(jí)、S1級(jí)、S2級(jí)患者，Dt水平低于S0級(jí)、S1級(jí)、S2級(jí)、S3級(jí)患者，f水平低于S0級(jí)、S1級(jí)患者，S3級(jí)患者的ADC、Dt、f水平及S2級(jí)患者的Dt、f、DDC水平均低于S1級(jí)患者，S3級(jí)患者DDC水平低于S0級(jí)、S1級(jí)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 MRI-DWI 多模型參數(shù)與肝纖維化分級(jí)的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，MRI-DWI多模型參數(shù)ADC、Dt、f、DDC水平與CHB患者肝纖維化分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.535、-0.594、-0.474、-0.651、P＜0.05)，Dp、α水平與CHB患者肝纖維化分級(jí)無(wú)相關(guān)性(r=-0.238、-0.040、P＞0.05)。

2.4 MRI-DWI多模型參數(shù)診斷≥S2級(jí)、≥S3級(jí)肝纖維化的效能ROC曲線顯示，ADC、Dt、f、DDC評(píng)估CHB患者≥S2級(jí)肝纖維化的AUC對(duì)應(yīng)為0.766、0.824、0.820和0.812，評(píng)估閾值對(duì)應(yīng)為0.94×10-3mm2/s、0.68×10-3mm2/s、35.79%、1.27×10-3mm2/s時(shí)對(duì)應(yīng)評(píng)估敏感性和特異性分別為74.29%和76.92%、82.86%和76.92%、74.29%和84.62%、82.86%和69.23%；ADC、Dt、f、DDC評(píng)估CHB患者≥S3級(jí)肝纖維化的AUC對(duì)應(yīng)為0.766、0.760、0.694和0.851，評(píng)估閾值對(duì)應(yīng)為0.94×10-3mm2/s、0.52×10-3mm2/s、25.85%、1.03×10-3mm2/s時(shí)對(duì)應(yīng)評(píng)估敏感性和特異性分別為94.12%和58.06%、47.06%和100.00%、47.06%和93.55%、76.47%和83.87%。

表2 不同肝纖維化分級(jí)CHB患者M(jìn)RI-DWI多模型參數(shù)比較()

表2 不同肝纖維化分級(jí)CHB患者M(jìn)RI-DWI多模型參數(shù)比較()

注：a表示與S0級(jí)患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；b表示與S1患者比較，，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；c表示與S2患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；d表示與S3患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 MRI-DWI多模型參數(shù)與肝纖維化分級(jí)的相關(guān)性

表4 MRI-DWI多模型參數(shù)診斷≥S2級(jí)、≥S3級(jí)肝纖維化的效能

圖1 MRI-DWI多模型參數(shù)診斷≥S2級(jí)肝纖維化的ROC曲線。圖2 MRI-DWI多模型參數(shù)診斷≥S3級(jí)肝纖維化的ROC曲線。

3 討 論

肝纖維化是CHB向肝硬化、肝癌發(fā)展的必經(jīng)階段，且隨著病理分級(jí)的遞增，CHB患者進(jìn)展為肝硬化及多種嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)性明顯增加[12]。目前肝纖維化尚無(wú)理想治療藥物，但多項(xiàng)研究表明，在肝纖維化早期階段通過(guò)肝保護(hù)劑、免疫制劑、肝星狀細(xì)胞活化抑制劑等治療能夠緩解甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程[13]，因此，準(zhǔn)確評(píng)估CHB患者肝纖維化分期具有重要臨床意義。目前臨床上可通過(guò)肝組織活檢、血清生化指標(biāo)檢測(cè)、影像學(xué)檢查等方法評(píng)價(jià)CHB患者肝纖維化程度，其中肝組織活檢為肝纖維化診斷和分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其創(chuàng)傷較大、重復(fù)性差，患者接受度低，并不適合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化程度及長(zhǎng)期隨訪，而血清生化指標(biāo)檢測(cè)目前尚缺乏靈敏度與特異度較高的指標(biāo)[14]，因此，具有無(wú)創(chuàng)、快速、可重復(fù)檢查特點(diǎn)的超聲、MRI等影像學(xué)檢查方法成為近年評(píng)價(jià)CHB患者肝纖維化的熱門(mén)手段，其中MRI發(fā)展出了DWI的多種模型參數(shù)，而相關(guān)研究表明，MRI-DWI的多種模型參數(shù)均與肝纖維化分級(jí)相關(guān)，在肝纖維化分級(jí)評(píng)估中顯示了良好的應(yīng)用前景[15-16]。

MRI-DWI技術(shù)能夠反映生物組織中水分子的微觀熱運(yùn)動(dòng)情況從而判斷機(jī)體組織的生理、病理特征。CHB患者出現(xiàn)肝纖維化后，肝臟內(nèi)纖維細(xì)胞增生，葡糖胺聚糖、膠原纖維等大量聚集在肝臟細(xì)胞間質(zhì)中，在一定程度上阻礙了水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，MRI-DWI檢查時(shí)多采用單指數(shù)模型參數(shù)與ADC評(píng)價(jià)肝纖維化狀況[17]。目前已有研究表明，MRI-DWI的ADC值在評(píng)價(jià)CHB患者肝纖維化程度方面具有良好應(yīng)用價(jià)值，但ADC值定量評(píng)價(jià)肝組織擴(kuò)散特征時(shí)準(zhǔn)確性會(huì)受到微循環(huán)灌注的影響[18]。而目前MRI-DWI檢查時(shí)改變彌散梯度的強(qiáng)度與量級(jí)獲取多幅DWI圖像后可通過(guò)不同指數(shù)模型計(jì)算獲取Dt、Dp、f、DDC、α等參數(shù)，更真實(shí)、準(zhǔn)確地反映組織的病理生理變化，更有利于肝纖維化評(píng)估[19]。本研究分析CHB患者與對(duì)照組健康志愿者M(jìn)RIDWI不同模型參數(shù)結(jié)果顯示，病例組中肝纖維化患者的ADC、Dt、f、DDC水平均低于對(duì)照組志愿者和病例組無(wú)纖維化患者，不同肝纖維化分級(jí)CHB患者ADC、Dt、f、DDC水平也存在明顯差異，均接近于對(duì)照組志愿者參數(shù)水平，表明MRI-DWI不同模型參數(shù)中ADC、Dt、f、DDC水平在不同纖維化分級(jí)患者中存在異常變化，這與CHB患者出現(xiàn)肝纖維化后肝臟細(xì)胞間質(zhì)中大量聚集膠原纖維限制水分子活動(dòng)有關(guān)；而不同肝纖維化分級(jí)的CHB患者Dp、α水平無(wú)明顯差異，Dp與血流量有關(guān)，受血流灌注影響穩(wěn)定性及重復(fù)性較差，α反映體素內(nèi)水分子彌散的不均質(zhì)性，其水平未出現(xiàn)異常變化說(shuō)明肝纖維化患者肝臟與正常肝臟的異質(zhì)性無(wú)明顯差異。進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MRI-DWI多模型參數(shù)ADC、Dt、f、DDC水平與CHB患者肝纖維化分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，Dp、α水平與CHB患者肝纖維化分級(jí)無(wú)相關(guān)性，進(jìn)一步對(duì)存在相關(guān)關(guān)系的模型參數(shù)ADC、Dt、f、DDC與肝纖維化≥S2級(jí)、≥S3級(jí)分別進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，ADC、Dt、f、DDC在診斷CHB≥S2級(jí)的肝纖維化時(shí)具有良好診斷效能，在診斷≥S3級(jí)肝纖維化分級(jí)時(shí)ADC與DDC具有較好診斷效能，而Dt、f診斷的敏感性較低較低，研究結(jié)果與付芳芳等[20]的研究顯示的多種模型MRI-DWI評(píng)估CHB患者肝纖維化分級(jí)效能結(jié)果存在一定差異，可能與納入研究的患者個(gè)體化差異有關(guān)。此外，本研究仍存在納入樣本量較少、不同肝纖維化程度患者分布不均的不足，有待增加樣本量開(kāi)展下一步的深入研究。

綜上所述，MRI-DWI不同模型參數(shù)中ADC、Dt、f、DDC可用于評(píng)價(jià)CHB患者肝纖維化分級(jí)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。