王亞玲，王冰寒，張艷，尹雪，蔣辛，熊曉明，黎華麗

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢430000）

急性缺血性腦卒中 （acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。 其發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多即“四高一多”的特點[3]。 靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是改善急性缺血性腦卒中結(jié)局最有效的藥物治療手段，已被國內(nèi)外指南推薦[3-6]。 而應(yīng)用溶栓藥物會增加出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的風(fēng)險。 急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為10%～48%，而靜脈溶栓可增加癥狀性腦出血（Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH）發(fā)生的風(fēng)險，多項研究結(jié)果表明常發(fā)生在溶栓后36 h內(nèi)，其發(fā)生率約為2%～7%，病死率為50%～80%，提示這類患者存在不良結(jié)局（殘疾或死亡）[7-9]。 目前超早期治療急性缺血性腦卒中常采用靜脈溶栓， 而溶栓后的出血轉(zhuǎn)化是醫(yī)生、 患者及其家屬尤為恐懼和擔(dān)憂的問題， 并且有研究表明亞洲人治療性出血的發(fā)生率顯著高于西方人群， 加之我國醫(yī)患關(guān)系較為緊張，導(dǎo)致問題更為突出[10-12]。 目前美國[13]、歐洲[14]、加拿大[15]、中國[3]等提出溶栓后出血轉(zhuǎn)化的指南和專家共識， 對預(yù)防腦卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化有一定的指導(dǎo)意義，但國內(nèi)外缺乏從危險因素、病情監(jiān)測、血壓管理、癥狀識別、對癥處理、藥物管理、飲食管理多維度的可實施的證據(jù)總結(jié)。 故本研究以臨床護理實踐為基礎(chǔ)對急性缺血性腦卒中溶栓術(shù)后患者預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的最佳證據(jù)進行總結(jié)， 旨在為護理人員實施科學(xué)有效的干預(yù)措施提供可操作性的參考。

1 方法

1.1 確定問題 循證問題均采用PIPOST 模式構(gòu)建[16]，即P（population）證據(jù)應(yīng)用的目標人群：神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中成人患者；I（intervention）干預(yù)措施：出血轉(zhuǎn)化評估方法、血壓管理、危險因素識別、用藥管理等干預(yù)措施；P（professional）應(yīng)用證據(jù)的專業(yè)人員：臨床管理者、醫(yī)務(wù)工作者；O（outcome）結(jié)局指標:血壓水平,腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率；S（setting）證據(jù)應(yīng)用場所：神經(jīng)內(nèi)科；T（type of evidence）證據(jù)類型：指南、系統(tǒng)評價、證據(jù)總結(jié)、推薦實踐、專家共識/意見/立場聲明。

1.2 檢索策略 以“Stroke*/Apoplexy*/Ischemic Stroke/Acute Ischemic Stroke/Cerebrovascular Acciden/Brain Vascular Accident/Cerebral Infarction”AND“Fibrinolysis/Fibrinolytic Therapy/Thrombolysis*/Thrombolytic Therapy*/Therapeutic Thrombolysis/Endovascular*/Endovascular Treatment/Intraveneous*/Intravenous Thrombolysis*Intravenous Thrombolytic Therapy/Intravenous alteplase/Antithrombotic therapy*”AND “Intracranial Hemorrhages/Brain Haemorrhages/Cerebral hemorrhage*/Intracerebral hemorrhage*/Symptomatic Intracerebral Hemorrhage/Hemorrhagic transformation*” 為英文關(guān)鍵詞；以“卒中/腦卒中/中風(fēng)/缺血性腦卒中/急性缺血性腦卒中/腦血管意外” 和 “溶栓/靜脈溶栓/溶栓治療/血管內(nèi)治療”為中文關(guān)鍵詞。 計算機檢索Cochrane Library、JBI （ovid 端口）、BMJ、PubMed、UpToDate、NGC、GIN、SIGN、NZGG、NICE、RNAO、 中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，以及美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會網(wǎng)站（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）、歐洲卒中組織網(wǎng)站（European Stroke Organisation，ESO）、加拿大卒中網(wǎng)站（Canadian Stroke Best Practices），上述數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站的檢索時限均從建庫至2019 年10 月。 檢索策略以PubMed 為例， 見圖1。 檢索文獻的納入標準：研究對象為成人腦梗死溶栓術(shù)后患者； 證據(jù)內(nèi)容涉及到腦梗死溶栓術(shù)后的出血轉(zhuǎn)化評估方法、血壓管理、危險因素識別、用藥管理等研究； 結(jié)局指標包含腦梗死溶栓術(shù)后的出血轉(zhuǎn)化；文獻類型包括近10 年的相關(guān)指南、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價、專家共識等；文獻語種是中文或英文。 檢索文獻的排除標準： 靜脈溶栓以外的其他原因出血轉(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的患者、文獻僅為摘要或因資源權(quán)限無法獲取全文者。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻質(zhì)量評價方法 指南的質(zhì)量評價采用臨床指南研究與評價系統(tǒng)2012 年版 （Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[17]，該量表涵蓋6 大領(lǐng)域共23 個條目以及附加的2 個總體評估條目。 每個條目按1 分（很不同意）～7 分（很同意）進行評價，每個領(lǐng)域的評分等于該領(lǐng)域所包含條目得分的總和， 并標準化為該領(lǐng)域可能的最高得分的百分比。 附加的2 個總體評估條目按1～7分進行評分（1=最低質(zhì)量，7=最高質(zhì)量）。 系統(tǒng)評價采用AMSTER 量表實施評價[18]，該量表包括11 個條目，條目評價選項可為“是、否、不清楚、未采用”。 專家共識/立場聲明的質(zhì)量評價采用JBI 專家共識評價標準（2016）[19]，該量表的7 個條目均采用“是、否、不清楚、不適用”進行判定。

1.4 證據(jù)分級與推薦級別 證據(jù)分級及推薦分級均采用JBI 證據(jù)預(yù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)（2014版）進行確定[20]。 該系統(tǒng)根據(jù)不同證據(jù)的類型將其劃分為5 級， 證據(jù)等級的高低與研究設(shè)計的嚴謹性有關(guān)；同時根據(jù)所選證據(jù)的可靠性，將證據(jù)推薦意見分為A 級推薦和B 級推薦。 指南和證據(jù)總結(jié)的證據(jù)可追溯其參考的原始文獻按照該系統(tǒng)進行證據(jù)的等級劃分[21]。 最終可結(jié)合證據(jù)的有效性、可行性、適宜性、臨床意義以及JBI 證據(jù)分級推薦原則確定證據(jù)的推薦級別[22]。

1.5 文獻質(zhì)量評價過程 由2 名研究者（完成循證培訓(xùn)的研究人員） 根據(jù)以上標準對所納入的文獻獨立完成質(zhì)量評價及分級，評價結(jié)果存在不一致時，由院內(nèi)循證專家組成員進行判定。 當(dāng)不同來源的證據(jù)結(jié)論產(chǎn)生爭議時， 本研究所遵循的納入原則為循證證據(jù)優(yōu)先，高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，最新發(fā)表的權(quán)威文獻優(yōu)先。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初始檢索，共獲得與研究主題相關(guān)的文獻有398 篇， 采用NoteExpress 文獻查重，排除不符合納入標準的文獻。最終納入17 篇相關(guān)文獻，其中指南9 篇[3，13-15，23-27]，系統(tǒng)評價5 篇[28-32]，專家共識/立場聲明3 篇[7，10，33]，見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 指南的文獻質(zhì)量評價結(jié)果 本研究共納入9篇指南，1 篇是國際指南協(xié)作網(wǎng) （the Guidelines International Network,GIN） 發(fā)布的指南，1 篇是歐洲卒中組織網(wǎng)站 （European Stroke Organisation，ESO）發(fā)布的指南，2 篇是BMJ 最佳臨床實踐（British Medical Journal Best Practice）發(fā)布的指南，3 篇是美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會網(wǎng)站 （American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）發(fā)布的指南，1 篇是英國國家臨床醫(yī)學(xué)研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）的指南,1 篇是中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的指南。各維度標準化百分比及2 項綜合評價結(jié)果，見表2。

表2 本研究納入指南的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2 系統(tǒng)評價的文獻質(zhì)量評價結(jié)果 本研究共納入了5 篇英文系統(tǒng)評價，3 篇來自于PubMed，1 篇來自于BMJ，1 篇來自于Cochrane Library， 其中，Prabhakaran等的研究和Appleton 等的研究除條目4“發(fā)表情況是否已考慮在納入標準中，如灰色文獻？ ”和條目5“是否提供了納入和排除的研究文獻清單？ ”的評價結(jié)果為“否”外，其他條目的評價結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計較為完整，整體質(zhì)量偏高，準許納入。 Luo 等[30]的研究除條目11“是否說明相關(guān)利益沖突？ ”的評價結(jié)果為“否”外，其他條目的評價結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計完整，整體質(zhì)量高，準許納入。 Wardlaw 等[31]的研究除條目4“發(fā)表情況是否已考慮在納入標準中，如灰色文獻？ ”的評價結(jié)果為“否”外，其他條目的評價結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計完整，整體質(zhì)量高，準予納入。 Whiteley 等[32]的研究11 個條目的評價結(jié)果均為“是”，整體質(zhì)量較高，準許納入。

2.2.3 專家共識/立場聲明的文獻質(zhì)量評價結(jié)果本研究共納入專家共識/立場聲明3 篇，2 篇立場申明來源于美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會網(wǎng)站，1 篇專家共識來源于中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，3 篇專家共識/立場聲明所有條目的評價均為“是”，研究設(shè)計完整，整體質(zhì)量較高，準許納入。

2.3 證據(jù)匯總結(jié)果 對最終納入的17 篇相關(guān)文獻進行提取， 確定與研究主題相關(guān)的證據(jù)共有38 條。通過對急性缺血性腦卒中溶栓術(shù)后患者預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)證據(jù)進行匯總， 最終從危險因素、 病情監(jiān)測、血壓管理、癥狀識別、對癥處理、藥物管理、飲食管理7 個方面進行了證據(jù)總結(jié)， 最后由院內(nèi)臨床審查小組采用JBI 的證據(jù)FAME 評價表對提取的38條證據(jù)進行評價， 根據(jù)評價結(jié)果納入26 條證據(jù)，詳見表3。

表3 急性缺血性腦卒中溶栓術(shù)后患者預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的最佳證據(jù)總結(jié)

3 證據(jù)描述

3.1 危險因素 早期識別出血轉(zhuǎn)化的危險因素，有利于降低治療護理風(fēng)險， 有助于患者精準的個體化治療[10]。 本研究中第1 條證據(jù)是近年來國內(nèi)外研究者應(yīng)用較多的5 種評分系統(tǒng)，從臨床資料、影像學(xué)信息和血清標志物三類危險因素中篩選出重要的影響因素而組成[34]，對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險的預(yù)測有一定效果，但其精準性有限；第2—第4 條證據(jù)遵循腦水腫與顱內(nèi)壓增高的處理原則，臨床上應(yīng)用較多。目前國內(nèi)外尚沒有公認的溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險評估量表， 本研究總結(jié)的危險因素可為臨床醫(yī)護人員制定急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險評估工具提供切實可行的理論依據(jù)。

3.2 病情監(jiān)測 本研究中第5 條證據(jù)強調(diào)靜脈溶栓的監(jiān)護，可為腦卒中患者提供系統(tǒng)綜合的規(guī)范化管理；第6—第8 條證據(jù)表明需要持續(xù)生命體征監(jiān)測、神經(jīng)系統(tǒng)評估， 有助于溶栓后出血轉(zhuǎn)化的早期識別；第9—第11 條證據(jù)闡明了血糖、體溫、吸氧等一般處理的重要性； 美國國家神經(jīng)疾病和卒中學(xué)會（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS）、卒中溶栓安全性監(jiān)測研究 （safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study，SITS-MOST）等項目研究表明臨床中絕大多數(shù)癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在36 h 內(nèi)[35]，故第12 條證據(jù)說明在靜脈溶栓后36 h 內(nèi)，可結(jié)合患者病情、臨床癥狀和實施的可行性等因素選擇影像復(fù)查時間。

3.3 血壓管理 急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的處理原則不僅包括循環(huán)和呼吸支持、 神經(jīng)功能情況的持續(xù)監(jiān)測、治療顱內(nèi)高壓防血腫擴大，其中較為重要的是血壓管理， 因為腦出血患者血壓升高，可能與血腫擴大、神經(jīng)功能惡化、殘疾、死亡等風(fēng)險增加相關(guān)[7]。第13—第16 條證據(jù)包含有血壓控制范圍、 降壓藥物選擇、 長期血壓控制目標等具體內(nèi)容。對于靜脈溶栓治療后的血壓管理，國內(nèi)外研究有關(guān)血壓控制目標較為一致， 早期進行血壓管理是安全可行的，但改善患者預(yù)后的效果還有待深入研究。3.4 癥狀識別 癥狀性出血轉(zhuǎn)化的識別是當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時，急診復(fù)查頭部影像而診斷。第17 條證據(jù)指出當(dāng)患者發(fā)生顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)功能缺損時應(yīng)立即行急診顱腦CT 以確定診斷， 目前國內(nèi)外對神經(jīng)功能惡化時需要進行影像復(fù)查的評分仍有爭議， 但國外大型卒中研究試驗比如歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ（european cooperative acute stroke studyⅡ, ECASS Ⅱ）[36]和卒中溶栓安全性監(jiān)測研究[37]中對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的定義中已將美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 （National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS） 評分增加≥4 分來定義神經(jīng)功能缺損加重。第18 條證據(jù)表明應(yīng)完善相關(guān)的抽血檢查，以明確患者的凝血功能， 而凝血因子功能異?；蜓“鍦p少會增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率， 臨床上通過抽血檢查可以更加客觀和直接反映患者凝血功能， 從而盡早識別溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素，早期實施干預(yù)，有助于改善患者的預(yù)后。

3.5 對癥處理 第19—第22 條證據(jù)總結(jié)了對發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者的對癥處理、血壓調(diào)控、逆轉(zhuǎn)凝血功能紊亂藥物的使用、多學(xué)科合作。中國多中心研究表明的血管內(nèi)治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率（16%）遠高于美國多中心登記研究報道的數(shù)據(jù)（9.9%）[38-39]，而出血轉(zhuǎn)化可影響患者遠期的認知功能和神經(jīng)功能。 目前對出血轉(zhuǎn)化尚缺乏明確有效的特殊治療措施，但應(yīng)尋找導(dǎo)致出血的可調(diào)節(jié)原因并進行及時的處理，因此在權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上停用抗栓或溶栓藥物，同時采取腦出血的一般處理措施， 必要時可使用逆轉(zhuǎn)凝血功能紊亂的藥物進行治療。

3.6 藥物飲食管理 第23-第24 條證據(jù)概括了使用抗凝、抗血栓和抗血小板藥物的時機，但目前對出血轉(zhuǎn)化后重啟抗凝、 抗血栓和抗血小板治療的最佳時間相關(guān)指南的推薦意見尚未統(tǒng)一。 但大多數(shù)指南仍推薦在溶栓后24 h 內(nèi)應(yīng)避免使用抗凝、抗血栓和抗血小板藥物[13，25，30-31]，在溶栓24 h 后無禁忌證可使用此類藥物。 最后第25—第26 條證據(jù)總結(jié)了鈉鹽的攝入量以及飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整， 通過非藥物干預(yù)方式控制血壓、血糖、血脂，可減少出血轉(zhuǎn)化的危險因素。

4 結(jié)論

目前臨床上對于急性缺血性腦卒中患者實現(xiàn)閉塞血管再通較為有效的治療手段主要是靜脈溶栓治療。盡管溶栓后癥狀性腦出血的發(fā)生并不常見，但其是致命性的并發(fā)癥[8]。 目前國際上雖發(fā)布有關(guān)腦卒中的治療和管理的指南較多， 但缺少腦梗死溶栓術(shù)后危險因素探討、規(guī)范化預(yù)防及標準化處理、效果評價反饋系統(tǒng)等最佳證據(jù)總結(jié)， 同時缺乏關(guān)于此類患者的相關(guān)護理及管理證據(jù)知識的培訓(xùn)， 臨床護士對自己實施措施的選擇正確與否、效果反饋缺乏思考，對管理腦梗死溶栓術(shù)后的最佳證據(jù)缺乏了解。因此，在臨床工作過程中， 如能使用急性缺血性腦卒中溶栓術(shù)后患者預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的最佳證據(jù)， 對高風(fēng)險的患者采取基于循證的危險因素評估、病情監(jiān)測、血壓管理、癥狀識別、對癥處理、藥物管理、飲食管理，可減少出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的風(fēng)險，及時應(yīng)對不良反應(yīng)，提高靜脈溶栓治療效果，從而改善此類患者的臨床預(yù)后。最終促進最佳證據(jù)應(yīng)用于腦梗死溶栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)防和管理，提高臨床護理質(zhì)量。 此外在我國尚缺少急性缺血性腦卒中溶栓術(shù)后患者預(yù)防出血轉(zhuǎn)化標準化策略的情況下，不同等級醫(yī)院如何結(jié)合臨床實際，為患者選擇合適的最佳證據(jù)并在臨床上有效實施，有待進一步的探索。