曹勝男 舒政 陳艾琪 衛(wèi)軍 杜小萌 馬宜傳

1 蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放射科，安徽省蚌埠市 233004；2 上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院放射科 200082

糖尿病足（diabetic foot，DF）指初診糖尿病或已有糖尿病病史的患者伴有下肢神經病變和（或）周圍動脈病變所致的足部潰瘍和（或）組織破壞（伴或不伴感染）[1]。DF 患者潰瘍及軟組織感染備受關注，尤其是足底壓力較高的前足和后足[2]，中足即足中部的諸骨骨質改變較少受到關注。

影像組學（亦稱放射組學）最早由荷蘭研究者Lambin 等[3]提出。影像組學是指從雙能X 射線（dual energy X-ray，DX）、CT、MRI 和PET 等檢查的影像中高通量提取大量圖像特征（特征數(shù)量可以是幾百或幾千個），從而獲得診斷、預后和預測模型的學科，其可應用于諸多領域，尤其在腫瘤學中的應用較廣泛[4]。近年來，影像組學在醫(yī)療領域中的應用逐漸深入，但仍處于初級階段，目前關于DF MRI 影像組學的研究報道較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年8 月至2020 年8 月于上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院影像科行足部MRI 檢查的156 例因足部疾患就診患者的影像資料和一般資料，根據納入和排除標準最終納入127 例患者，其中男性83 例、女性44 例，年齡16～88（59.3±14.8）歲。根據患者臨床診斷的不同分為DF 組（85 例）和非DF 組（42 例）；采用簡單隨機抽樣法，將患者以3∶2 的比例隨機分為訓練組（76 例）和測試組（51 例）。納入標準：因足部不同病因就診的患者，包括疼痛及外傷。排除標準：（1）下肢動脈硬化、先天性足中部缺如或畸形；（2）糖尿病未合并DF 的患者；（3）足中部檢查不完整、有金屬或運動偽影，質子密度加權成像（proton density weighted image，PDWI）壓脂序列不均勻等原因所致解剖結構不清晰，影響診斷及ROI 的勾畫。臨床診斷標準[5]：符合糖尿病診斷標準且伴不同程度下肢神經病變和（或）血管病變，包括刺痛、感覺減退或缺失、皮膚溫度下降、色素沉著、間歇性跛行、靜息痛、足背動脈搏動減弱、無痛性腫脹、潰瘍和截肢等。

所有患者在治療前均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 儀器與方法

使用德國Siemens 公司 Skyra 3.0T MRI 成像系統(tǒng)進行影像學檢查。受檢者取仰臥位，足先進，足部線圈置于患足，并外加輔助工具固定患足避免移動。分別對患者行矢狀面、冠狀面和橫斷面掃描，包括矢狀面T1WI 序列、矢狀面PDWI 壓脂序列、冠狀面T2WI壓脂序列和橫斷面T2WI 序列。具體掃描參數(shù)見表1。

表1 127 例足部疾患患者的MRI 掃描參數(shù)Table 1 magnetic resonance imaging scanning parameters of 127 patients with foot diseases

MRI 診斷骨髓水腫的標準[6]：骨髓見片狀T1WI 低信號，T2WI 壓脂高信號，邊界不清。觀察中足諸骨包括舟骨、楔骨和骰骨的骨質信號。MRI 診斷由2 名具有5 年以上工作經驗的影像科醫(yī)師以盲法隨機進行，當結果不一致時，經協(xié)商后判定。

1.3 影像組學特征的篩選及支持向量機（support vector machine，SVM）分類模型

本研究將ROI 定在骰骨，將收集的MRI 圖像以醫(yī)學數(shù)字成像和通信（DICOM）的格式從影像歸檔和通信系統(tǒng)中導出后全部導入醫(yī)準-達爾文科研平臺（http://122.115.38.132:7043/manage/projectmanage），從矢狀面T1WI序列和PDWI 壓脂序列上分層勾畫，完成骰骨的三維分割。因骨皮質在T1WI 和PDWI 壓脂序列上均表現(xiàn)為低信號，ROI 的勾畫同樣由2 名具有5 年以上工作經驗的影像科醫(yī)師以盲法隨機沿骰骨皮質邊緣進行。

影像組學的特征篩選：將已經完成勾畫的病例上傳，經最大絕對值歸一化的預處理和最優(yōu)特征篩選，根據模型篩選出最有價值的影像組學特征。即本研究先通過內置的樣本方差F檢驗的統(tǒng)計學方法進行第一次降維，再根據SVM 模型給出的重要性分數(shù)，篩去低于閾值的特征進行第二次降維。SVM 是一種二分類模型，通過使特征空間上的分類間隔最大化來尋找決策面，內置的SVM 的默認重要性閾值為1.0×10-5。最后通過網格搜索選出1 組效果最好的參數(shù)進行模型訓練。

具體過程：（1）創(chuàng)建項目。包括設置項目名稱，項目類型為影像組學，采用二分類（分類名為DF 組和非DF 組），模態(tài)分組名為T1WI 序列和PDWI 壓脂序列，并選擇三維類型。（2）項目管理。進入影像庫后，將收集病例的MRI 圖像以醫(yī)學數(shù)字成像和通信（DICOM）格式導入影像，繼而進入ROI 勾畫界面進行標注，標注時需勾選分類名和模態(tài)分組名，完成勾畫后保存標注。（3）實驗管理。創(chuàng)建實驗并命名，包括T1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型及聯(lián)合模型，聯(lián)合模型包括性別、年齡、骨髓信號和影像組學特征參數(shù)。選擇特征輸入組件、預處理組件、特征選擇組件和人工智能（AI）運算組件，測試集比例均為0.4，即本研究采用簡單隨機抽樣法，將127 例患者以3∶2 的比例隨機分為訓練組（76 例）和測試組（51 例），T1WI 序列模型隨機數(shù)種子為1，PDWI 壓脂序列模型隨機數(shù)種子為2，聯(lián)合模型隨機數(shù)種子為1，最優(yōu)特征篩選（個數(shù)）選擇分別為10、10 和30，模型選擇SVM，經網格搜索最優(yōu)參數(shù)：T1WI 序列模型C（錯誤項的懲罰系數(shù)）為0.4，核函數(shù)為徑向基函數(shù)核；PDWI 壓脂序列模型C 為0.8，核函數(shù)為多項式核；聯(lián)合模型C 為0.8，核函數(shù)為線性核，最后得出實驗結果。

1.4 統(tǒng)計學分析

MRI 評估結果應用SPSS 20 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示。2 組間患者年齡差異的比較采用獨立樣本t檢驗（方差齊）；性別和中足骨骨髓信號異常的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。影像組學特征的篩選和ROC 曲線的繪制通過醫(yī)準-達爾文科研平臺進行，其中SVM 組件通過5 折交叉驗證獲得最優(yōu)參數(shù)，采用AUC 和準確率評價分類的準確性，以確定MRI 影像組學特征用于診斷DF 的效能。

2 結果

2.1 患者的一般資料和MRI 的評估結果

由表2 可知，DF 組和非DF 組患者的年齡、男女比例及中足骨骨髓信號異常間的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；DF 組患者的年齡、男性患者占比均高于非DF 組，且DF 組更易發(fā)現(xiàn)中足骨骨髓信號異常。DF 組患者中發(fā)現(xiàn)2 例骨折，分別發(fā)生在第1 楔骨和骰骨（圖1）。

圖1 2 例糖尿病足骨折患者的MRI 顯像圖 A、B 分別為糖尿病足患者（男性，61 歲）的T1WI 和PDWI 壓脂序列，骰骨見小片T1WI 低信號、PDWI 壓脂高信號的水腫信號，邊界模糊；C、D 分別為糖尿病足患者（男性，59 歲）的T1WI 和PDWI 壓脂序列，第1 楔骨可見線狀T1WI、PDWI 壓脂高信號骨折線，周圍可見片狀水腫信號。MRI 為磁共振成像；WI 為加權成像；PDWI 為質子密度加權成像Figure 1 Magnetic resonance imaging images of 2 patients with diabetic foot fracture

表2 糖尿病足組和非糖尿病足組患者的一般資料和MRI 的評估結果Table 2 General information of the patients and magnetic resonance imaging evaluation results of patients with diabetic foot and non-diabetic foot

2.2 DF 組和非DF 組影像組學特征的比較

T1WI 序列模型通過機器最終篩選出9 個最優(yōu)特征（圖2A），其中，基于二維形狀特征1 個、灰度共生矩陣（gray level cooccurence matrix，GLCM）特征3 個、灰度游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）特征2 個、灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征1 個、相鄰灰度差矩陣（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）特征1 個、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征1 個。PDWI壓脂序列模型篩選出7 個最優(yōu)特征（圖2B），其中，一階特征3 個、GLCM 特征1 個、GLRLM 特征1 個、GLSZM 特征1 個、NGTDM 特征1 個。聯(lián)合模型最終篩選出10 個最優(yōu)特征（圖2C），其中，除年齡、性別外，一階特征2 個、NGTDM 特征3 個、GLDM 特征3 個。所有最優(yōu)特征中，GLCM、GLRLM 和GLSZM 屬于二階特征，NGTDM 和GLDM 屬于高階特征。SVM 模型診斷DF 和非DF 患者，在T1WI 序列模型上訓練組AUC 為0.86（95%CI：0.78～0.94），準確率為78%，精準率為95%，召回率為71%；測試組AUC 為0.84（95%CI：0.71～0.96），準確率為69%，精準率為88%，召回率為62%。在PDWI 壓脂序列模型上訓練組AUC為0.85（95%CI：0.75～0.94），準確率為82%，精準率為82%，召回率為92%；測試組AUC 為83%（95%CI：0.72～0.95），準確率為78%，精準率為87%，召回率為79%。聯(lián)合模型上訓練組AUC 為0.93（95%CI：0.87～0.99），準確率為84%，精準率為91%，召回率為84%；測試組AUC 為0.85（95%CI：0.74～0.95），準確率為76%，精準率為82%，召回率為82%。T1WI 序列和PDWI 壓脂序列模型影像組學特征在診斷DF 中都有較好表現(xiàn)，且二者診斷效能相當，而聯(lián)合模型優(yōu)于二者單獨應用（圖2D～E）。

圖2 127 例足部疾患的患者MRI 影像表現(xiàn)的最優(yōu)特征篩選、模型評估及ROC 曲線 A 為T1WI 序列模型特征參數(shù)，從上到下依次為T1WI-小波變換濾波器-高通高通低通-灰度游程矩陣-灰度水平不均勻性；T1WI-小波變換濾波器-低通高通低通-灰度區(qū)域大小矩陣-小面積高灰度強化；T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-灰度共生矩陣-團簇影；T1WI-對數(shù)濾波器-相鄰灰度差矩陣-紋理強度；T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-灰度游程矩陣-短距離強化；T1WI-小波變換濾波器-高通低通低通-灰度共生矩陣-差異方差；T1WI-小波變換濾波器-高通高通低通-灰度依賴矩陣-小相關性高灰度水平強化；T1WI-原始-灰度共生矩陣-自關聯(lián)；T1WI-原始-形狀-最大二維直徑行；B 為PDWI 壓脂序列模型特征參數(shù)，從上到下依次為PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通低通-相鄰灰度差矩陣-紋理強度；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通低通低通-灰度區(qū)域大小矩陣-歸一化灰度水平不均勻性；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-均值；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通高通高通-一階特征-最大特征值；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-低通低通低通-灰度共生矩陣-逆方差；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通高通-灰度游程矩陣-灰度水平不均勻性；PDWI 壓脂序列-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-中值；C 為聯(lián)合模型特征參數(shù)，從上到下依次為T1WI-小波變換濾波器-高通低通低通-灰度依賴矩陣-小相關性高灰度水平強化；T1WI-對數(shù)濾波器-相鄰灰度差矩陣-紋理強度；年齡；T1WI-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-總能量；T1WI-小波變換濾波器-高通高通高通-一階特征-能量；性別；T1WI-原始-灰度依賴矩陣-相關不均勻性；T1WI-小波變換濾波器-低通低通高通-小相關性低灰度水平強化；T1WI-小波變換濾波器-低通高通高通-相鄰灰度差矩陣-復雜度；PDWI-壓脂序列-小波變換濾波器-高通低通低通-相鄰灰度差矩陣-紋理強度；D 為T1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型、聯(lián)合模型診斷訓練組（n=76）DF 患者的ROC 曲線；E 為T1WI 序列模型、PDWI 壓脂序列模型、聯(lián)合模型診斷測試組（n=51）DF 患者的ROC 曲線。MRI 為磁共振成像；ROC 為受試者工作特征；WI 為加權成像；PDWI 為質子密度加權成像；DF 為糖尿病足Figure 2 Optimal feature screening, model evaluation and receiver operator characteristic curves of magnetic resonance imaging findings in 127 patients with foot diseases

3 討論

DF 是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，有較高的截肢率和病死率。常用的影像學檢查方法包括DX、CT 和MRI，尤其是MRI 技術，對DF 患者軟組織和骨感染的診斷及評估有較好的診斷價值，但仍存在一些不足[7]。本研究將DF 患者的MRI 圖像與影像組學特征相結合，嘗試應用新興計算機技術輔助影像科醫(yī)師更加客觀地診斷DF。

本研究收集的DF 組患者發(fā)病年齡、男性患者占比均較非DF 組高，這與目前DF 流行病學研究結果是一致的[8]。潰瘍是DF 最常見的并發(fā)癥，諸多研究結果表明，DF 潰瘍的發(fā)生與足底壓力增高有關[9-10]。謝翠華等[11]發(fā)現(xiàn)，DF患者足中部壓力峰值并沒有升高，前、后足的足底壓力升高，尤其是合并周圍神經病變的患者，而這些壓力升高部位也是潰瘍的好發(fā)部位[12]。夏科氏（Charcot）關節(jié)病常發(fā)生于糖尿病合并周圍神經病變的患者，足中部發(fā)病率最高，其主要表現(xiàn)是中足骨多骨畸形，足弓塌陷，軟骨下水腫，但其并沒有明確的影像診斷標準，雖有一些探索，對其的診斷尤其是早期診斷仍比較困難[13-15]。本研究結果顯示，DF 組中足骨骨髓信號異常發(fā)生率明顯高于非DF 組，這可能是因DF 合并周圍神經病變患者會發(fā)生小肌肉萎縮、肌腱損傷、關節(jié)僵硬，雖然足中部壓力峰值沒有變化，但可能中足骨小關節(jié)間相對壓力升高造成的應力性改變。另外，相較于非DF 組，DF 組明顯的中足骨骨髓信號異?？赡懿⒉欢际菃渭兊墓撬杷[，其合并炎癥水腫的可能性較非DF 組高。DF組中還發(fā)現(xiàn)2 例骨折患者，這可能與DF 患者保護性感覺喪失和中足骨慢性損傷有關，但這需要進一步的驗證。

影像組學在腫瘤學中應用廣泛，因其可通過各種輸出特征來量化腫瘤的異質性，且在肺癌、乳腺癌和前列腺癌領域中的應用處于較成熟的階段[16]。除腫瘤學外，神經病學及心血管領域是影像組學另外的研究方向，包括阿爾茨海默病、帕金森病及多發(fā)性硬化癥的診斷、分期和預后，CT 血管造影術（CT angiography，CTA）的紋理分析用來預測血管內修復術后的血管內滲漏等[4]。近年來，還有研究結果表明，影像組學在急性胰腺炎嚴重程度的早期預測和基于胎盤T2WI 序列敏銳識別嚴重產后出血中具有良好的表現(xiàn)[17-18]。對于糖尿病患者，一項基于小波變換的DF 足底軟組織圖像紋理分析研究結果表明，足底軟組織的超聲檢查及其紋理分析可以作為軟組織逐漸硬化時發(fā)生的內部變化的有價值信息的來源[19]?；诓顭岱治龅募y理特征在早期糖尿病腎損害的檢測中具有廣闊的應用前景[20]?；谶@些研究，我們認為影像組學在非腫瘤學領域同樣適用，且普遍與病理基礎相關，以上研究結果顯示與微循環(huán)障礙密切相關。本研究將ROI 定在骰骨，且選擇矢狀面圖像進行勾畫，因骰骨作為中足骨的重要部分，形態(tài)較規(guī)則，在矢狀面展示較好，且有研究結果表明，DF 患者較非DF 患者的骰骨更易受損，出現(xiàn)骨髓水腫和骨折[21]。本研究對DF 組和非DF 組進行比較，結果顯示，在T1WI 序列和PDWI 壓脂序列模型中分別篩選出9 個和7 個有價值的影像組學特征可以較好地區(qū)分2 組，且不論測試組還是訓練組，診斷DF 的AUC 均為0.83～0.86，聯(lián)合模型診斷訓練組DF 的AUC 達0.93。DF 組與非DF 組間的MRI 信號存在差異，且影像組學可以通過特征量化這種差異，這可能表明，影像組學可以通過定量特征輔助影像科醫(yī)師診斷DF。另有研究結果表明，DF 患者的骨髓病變可能與微循環(huán)密切相關[15]，且微循環(huán)障礙有可能早于臨床表現(xiàn)，影像組學可以很好地區(qū)分DF 組和非DF 組。此外，影像組學作為一項后處理技術既不需要太多的檢查時間，也不需要高昂的檢查費用，在不增加患者痛苦的前提下能夠更加精準地診斷DF。

本研究存在一些不足之處。首先，這是一項回顧性研究，具有局限性，不能更加科學地設計掃描序列，且通過MRI 圖像評估骨髓信號及人為勾畫ROI 存在一定的主觀誤差。其次，影像組學作為一項新興技術，在腫瘤學之外的領域研究較少，尤其在DF 方面，研究結果需要更多的數(shù)據去驗證。最后，本研究未納入糖尿病未合并DF 患者，初步嘗試建立的聯(lián)合模型僅納入了性別、年齡、影像信號和影像組學特征，未將病程、分級和分期等納入，且未將外周血管病變、神經病變、病理基礎、微循環(huán)障礙等因素及相關實驗室指標納入研究，未來可進行深入地研究。

綜上所述，DF 患者中足諸骨更易發(fā)生骨髓水腫，且可通過MRI 影像組學這種更安全無創(chuàng)且快捷的方法為DF 的診斷提供新的手段和視野。未來隨著MRI 新序列的開發(fā)和影像組學的發(fā)展，可以克服MRI 常規(guī)檢查不能定量分析的缺點，從而促進MRI 在各個領域的應用。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明曹勝男負責研究命題的設計、數(shù)據的分析、論文的撰寫；舒政負責研究命題的提出；陳艾琪、衛(wèi)軍、杜小萌負責臨床資料和文獻資料的收集與整理；馬宜傳負責研究命題的提出、方法的建立、論文的審閱。