和瑞蓮 張國際 和文杰

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為常見惡性腫瘤類型，起病較為隱匿，且癥狀缺乏特異性，70%以上的患者在確診時(shí)即已為中晚期，錯失了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)[1]。美國癌癥研究所建議對于失去手術(shù)指征的晚期 NSCLC患者可通過化療治療，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，然而化療治療一般不良反應(yīng)較大，不利于機(jī)體功能康復(fù)[2]。 近年來，表皮生長因子受體(epithelial growthfactorreceptor，EGFR)和肺癌的發(fā)生及發(fā)展之間的關(guān)系越來越受到重視，作用于EGFR的藥物表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)被應(yīng)用于晚期肺癌的靶向治療[3]。奧西替尼為第3代EGFR-TKIs，是當(dāng)前唯一一種治療EGFR T790M突變陽性，且對1代 EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC藥物[4]。本研究旨在觀察奧西替尼近期與遠(yuǎn)期有效性及安全性，分析其治療NSCLC的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2015年2月至2018年1月80例晚期NSCLC患者臨床資料，依照治療方案將給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療的患者39例納入B組，給予奧西替尼靶向治療的患者41例納入A組。B組包括男性29例，女性10例；年齡49～78歲，平均(65.18±8.90)歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌27例；臨床分期：Ⅲb期21例，Ⅳ期18例。觀察組包括男性32例，女性9例；年齡48～79歲，平均(65.22±8.13)歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌29例；臨床分期：Ⅲb期22例，Ⅳ期19例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中原發(fā)性NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)影像學(xué)檢查、肺穿刺活檢確診；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③基因檢測有T790M突變；④KPS評分>65分，患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月；⑤無心腎功能與造血功能障礙；⑥未行手術(shù)治療；⑦近3個(gè)月內(nèi)未行放化療治療；⑧臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重出血傾向，如吐血、咯血等；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常；③合并精神障礙；④病?；蚺R終患者；⑤明顯惡液質(zhì)；⑥合并腦轉(zhuǎn)移病灶，癥狀控制無效；⑦合并活動性結(jié)核或是其他感染性疾??；⑧合并中重度貧血者。

1.3 方法

B組行吉西他濱(GEM)+卡鉑(CBP)化療治療，化療前30 min，靜脈滴注阿扎司瓊5 mg，以預(yù)防化療過程中的胃腸道反應(yīng)，治療第1、8天，靜脈滴注吉西他濱100 mg/m2+生理鹽水100 ml，50 min內(nèi)滴注完。與此同時(shí)，給予卡鉑，依據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=5，max=800 mg，加入250 ml生理鹽水，滴注時(shí)間為30～60 min，治療第1天開始，連續(xù)3 d，1個(gè)療程是21 d，治療4個(gè)療程。A組給予奧西替尼治療，劑量為 80 mg/d，口服，1個(gè)療程是21 d，治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 于4個(gè)療程結(jié)束后根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]評價(jià)臨床療效：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，持續(xù)時(shí)間超過4周；(2)部分緩解(PR)：病灶縮小>50%，持續(xù)時(shí)間超過4周，未有新病灶出現(xiàn)；(3)疾病穩(wěn)定(SD)：病灶縮小程度為25%-50%，未有新病灶出現(xiàn)；(4)疾病進(jìn)展(PD)：腫病灶增大程度>25%，或有新病灶出現(xiàn)。治療有效=CR+PR。

1.4.2 血液指標(biāo) 采集患者空腹靜脈血4 ml，抗凝后，其中2 ml用于T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+，CD4+，CD8+水平，計(jì)算CD4+/ CD8+，試劑盒由杭州江萊生物研究所提供；另外2 ml離心取血清后通過電化學(xué)發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19 片斷21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原 125(CA125)水平。

1.4.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括視覺障礙、腹瀉、惡心嘔吐、便秘、禿頭癥、藥物性肝損傷等。

1.4.4 隨訪結(jié)果 術(shù)后對患者進(jìn)行2年生存隨訪，隨訪截止日期為2020年1月31日，隨訪方式為門診復(fù)查或電話隨訪，比較2組患者生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料通過例數(shù)或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

A組臨床治療有效率為80.49%，高于B組的58.97%(χ2=4.405，P=0.036)。見表1。

表1 2組臨床療效比較/例

2.2 2組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2組治療前T淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2組治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后A組血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125含量低于B組(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較

A組視覺障礙、腹瀉、惡心嘔吐、便秘、禿頭癥、藥物性肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生率為29.27%(12/41)低于B組的51.28%(20/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.036，P=0.045)。見表4。

2.5 2組2年隨訪生存率比較

隨訪截止至2020年1月31日，A組與B組1年生存率分別為：78.05%(32/41)、61.54%(24/39)，2年生存率分別為：58.54%(24/41)、33.33%(13/39)。2組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組2年生存率高于B組(P<0.05)。見圖1。

表4 2組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

圖1 A組與B組患者隨訪生存分析

3 討論

NSCLC 早期缺乏典型癥狀，待出現(xiàn)干咳、胸痛、胸悶、聲音嘶啞等癥狀就診時(shí)往往已為晚期，手術(shù)治療意義不大，僅能依靠化療、放療等內(nèi)科治療[7]。

EGFR為HER/ErbB家族成員之一，廣泛分布于細(xì)胞膜，是一類糖蛋白，可通過下游酪氨酸蛋白激酶促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、侵襲過程[8]。近年來，越來越多的研究表明[9]，EGFR的過度表達(dá)和NSCLC的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，抑制EGFR功能可有效控制肺癌病情發(fā)展。EML4-ALK為近年來發(fā)展起來針對EGFR靶向治療的藥物，其融合基因發(fā)生和2號染色體短臂插入有關(guān)，當(dāng)EMIA及ALK分子激酶功能區(qū)成功對接時(shí)，在ALK激酶磷酸化狀態(tài)下，可發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，激活下游靶基因，誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變過程[10]。奧西替尼可特異性靶向抑制EML4-ALK，阻斷c-MET、R0S1等通路，改變轉(zhuǎn)錄水平，刺激細(xì)胞凋亡蛋白分子BAX、BCL-2 表達(dá)，調(diào)控病灶組織腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移，糾正細(xì)胞增殖異常，促進(jìn) NSCLC細(xì)胞凋亡[11]。

本研究中，觀察組有效率高于對照組，奧西替尼靶向治療 NSCLC臨床效果確切。本研究結(jié)果顯示，A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，提示奧西替尼靶向治療安全性較高。NSE、CEA可在腫瘤和胚胎組織中高表達(dá)，是預(yù)測NSCLC腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后狀態(tài)，評判EML4-ALK靶向治療療效的有效指標(biāo)，CYFRA21-1、CA125為NSCLC特異性腫瘤標(biāo)志物，和腫瘤增殖、負(fù)荷有關(guān)[12]。本研究中治療后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前下降，且A組血清CEA、CYFRA21-1、NSE及CA125 水平低于B組，說明奧西替尼可下調(diào)NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，Gang等[13]研究結(jié)果支持本結(jié)論。

研究表明[14]，腫瘤患者多伴有免疫抑制或機(jī)體免疫紊亂，其中由T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫，在腫瘤清除過程中具有關(guān)鍵性作用。CD3+為CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)之和，代表總細(xì)胞量，反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)；CD4+為輔助性T細(xì)胞，可通過淋巴因子分泌增強(qiáng)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用；CD8+為抑制性細(xì)胞，可抑制細(xì)胞功能，具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，可抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增長。機(jī)體正常狀態(tài)下，CD4+、CD8+水平保持動態(tài)平衡狀態(tài)。晚期NSCLC 患者機(jī)體呈現(xiàn)顯著免疫抑制狀態(tài)，EGFR-TKIs治療后，機(jī)體免疫抑制改善。繼續(xù)隨訪遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，A組2 年生存率高于B組，提示奧西替尼靶向治療可有效提高遠(yuǎn)期療效，延長患者生存期，該結(jié)果基本與以往文獻(xiàn)報(bào)道類似[15]。

綜上所述，奧西替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌近遠(yuǎn)期效果確切，可抑制血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高患者免疫力，延長生存期，且不良反應(yīng)均可耐受。