余花艷 史中州 倉(cāng)順東

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，研究[2]指出表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)在20%～25%的乳腺癌患者中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(LCN-2)在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，也與HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。術(shù)前新輔助化療可縮小瘤體，使腫瘤降期，有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中微小轉(zhuǎn)移等，可以為以后的輔助治療提供借鑒[4]。本研究旨在探討TCH方案新輔助化療治療HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌的效果，并分析其對(duì)LCN-2表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院2017年2月至2019年10月收治的早期乳腺癌患者86例，按照治療方案的不同將其分為對(duì)照組(n=43)和觀察組(n=43)。對(duì)照組43例，年齡29～64歲，平均(30.23±5.77)歲；病理分型[5]：ⅡB期20例，ⅢA期12例，ⅢB期6例，ⅢC期5例；觀察組43例；年齡30～62歲，平均(31.03±5.23)歲；病理分型：ⅡB期19例，ⅢA期14例，ⅢB期7例，ⅢC期3例。所有患者均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，并由空芯針穿刺活檢病理學(xué)確診為HER-2陽(yáng)性乳腺癌。化療前均經(jīng)臨床檢查(全身骨掃描，頭部、上腹部、胸部CT)排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，每次化療前經(jīng)查均沒(méi)化療禁忌證。2組年齡、病理分型等比較差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)本研究。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以TAC方案新輔助化療，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，d1；環(huán)磷酰胺500 mg/m2、表柔比星70 mg/m2，d2～d21；21 d為1個(gè)療程，根據(jù)患者情況化療6個(gè)療程。觀察組予以TCH新輔助化療方案：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，d1；卡鉑AUC=6(500 mg)，注曲妥珠單抗2 mg/kg(第1周：4 mg/kg)，21 d為1個(gè)療程，化療6個(gè)療程。

2組在應(yīng)用多西他賽前予以7.5 mg地塞米松口服以抗過(guò)敏、5 mg托烷司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)，常規(guī)予以粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療，肝功能異常時(shí)給予保肝藥物。在曲妥珠單抗使用前需確定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥55%。治療4周期后，達(dá)臨床部分緩解(PR)或臨床完全緩解(CR)繼續(xù)治療至6個(gè)療程后手術(shù)。若達(dá)病情穩(wěn)定(SD)則即行手術(shù)治療。2組患者化療結(jié)束后根據(jù)身體情況進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后對(duì)所有患者隨訪2年，第1年每3個(gè)月隨訪1次，之后2年每半年隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計(jì)2組患者化療后1個(gè)月的臨床療效；(2)抽取靜脈血檢測(cè)并評(píng)估2組患者化療前后血清LCN-2水平的差異；(3)觀察并統(tǒng)計(jì)2組患者化療期間的不良反應(yīng)情況；(4)記錄2組隨訪期間無(wú)病生存率、復(fù)發(fā)情況等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]將2組療效分為：CR：臨床檢查腫瘤完全消失；PR：腫瘤體積縮小≥50%；SD：腫瘤體積增加<25%或縮小<50%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者化療后臨床療效比較

化療后，對(duì)照組臨床總有效率為60.47%(26/43)，低于觀察組的88.37%(38/48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.795，P=0.003)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者化療后臨床療效比較(例，%)

2.2 比較2組患者化療前后血清LCN-2水平的變化情況

化療后1、3、6、12個(gè)月2組血清LCN-2水平均低于化療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組化療前后血清LCN-2水平比較

2.3 2組化療期間不良反應(yīng)比較

2組患者化療期間主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、脫發(fā)、周?chē)窠?jīng)炎、肝腎損傷，對(duì)照組和觀察組患者的不良反應(yīng)率分別為62.79%(27/43)、44.19%(19/43)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異(χ2=2.991，P=0.084)，見(jiàn)表3。

表3 2組化療期間不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 隨訪

隨訪期間，觀察組出現(xiàn)1例(ⅢC期)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)病生存率達(dá)90.12%，總生存率達(dá)100%；對(duì)照組出現(xiàn)4例(ⅢC期)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)病生存率達(dá)87.36%，總生存率達(dá)100%。目前所有患者仍在隨訪中。

3 討論

乳腺癌是一種全身性疾病，主要由乳房腺上皮細(xì)胞增生失控所致，其療法眾多，包括手術(shù)、化療、放療等。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌早已不再局限于手術(shù)治療，多以手術(shù)聯(lián)合多種輔助治療手段進(jìn)行綜合治療。以往臨床多以腫瘤大小、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等進(jìn)行療法的選擇，隨著基因組分析和臨床數(shù)據(jù)的積累，據(jù)乳腺癌患者HER-2表達(dá)情況的不同而選擇不同的治療方案成為新的方向[7]。

HER-2陽(yáng)性乳腺癌在乳腺癌發(fā)生率中占25%～30%，有易對(duì)細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生耐藥、化療緩解期短、惡性程度高、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，無(wú)瘤生存率和總體生存率低，預(yù)后差[8-10]。腺癌常用的輔助治療方案，也稱(chēng)術(shù)前化療[11]。新輔助化療可縮小瘤體、使腫瘤降期以達(dá)手術(shù)根治，在乳腺癌綜合治療中占有重要地位，亦為體內(nèi)最好的藥物敏感性試驗(yàn)[11-12]。TCH方案中，曲妥珠單抗為一種人源化的HER-2單克隆抗體，屬于靶向治療藥品，可結(jié)合HER2 胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ，抑制HER-2過(guò)表達(dá)，并拮抗HER-2家族促腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)[13]。紫杉類(lèi)抗腫瘤藥物多西他賽，可促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂[14-15]。在本研究中，化療后對(duì)照組與觀察組的臨床總有效率分別為60.47%、88.37%，觀察組顯著高于對(duì)照組。表明TCH方案新輔助化療臨床效果優(yōu)于TAC方案。從心臟毒性方面考慮，TCH新輔助化療方案心臟毒性相對(duì)較小，充血性心力衰竭的發(fā)生率低，治療周期縮短。本研究結(jié)果顯示2組患者不良反應(yīng)率相當(dāng)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異，說(shuō)明兩種化療方案安全性相當(dāng)，也可能與本研究納入樣本少有關(guān)。新輔助化療后觀察組無(wú)病生存率高于對(duì)照組，且2組的總生存率均為100%，這與徐玲等[16]研究結(jié)果一致。

LCN-2可調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白、纖維連接蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型，調(diào)控細(xì)胞的增值分化和凋亡[17-18]。乳腺癌組織中的LCN-2過(guò)度表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，并且與患者的生存期有相關(guān)性[19]。在本研究中，化療后2組血清LCN-2水平均較化療前降低，觀察組低于對(duì)照組，分析原因?yàn)椋盒螺o助化療方案可抑制DNA合成來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂，且TCH方案患者耐藥的可能性更低，能有效抑制HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情進(jìn)展。

TCH方案新輔助化療在HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌治療中可以提高臨床療效，降低血清LCN-2水平，減少不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。