李二娜 劉靜炎 王 凱 賈瑩瑩 王 華

早產(chǎn)為發(fā)生在孕周小于37周的生產(chǎn)，全球每年約有1.5億早產(chǎn)兒，占新生兒的11.1%。腎損傷是早產(chǎn)兒的常見病癥，其可能與腎臟發(fā)育不成熟、圍生期窒息、圍生期低氧血癥、低體溫、血容量不足、低血壓等相關(guān)。新生兒早期腎損傷是可逆的，在早期診斷并采取積極的干預(yù)措施是逆轉(zhuǎn)腎功能降低、避免永久腎損傷的關(guān)鍵。多巴胺及多巴酚丁胺是臨床常用正性肌力藥物，多巴胺可擴(kuò)張腎血管，增加腎血流動(dòng)力學(xué)；多巴酚丁胺可通過激動(dòng)心臟受體增加全身及腎臟的血液供應(yīng)，具有直接正性肌力作用，兩者在早產(chǎn)兒早期腎損傷中的治療效果及安全性仍有待進(jìn)一步研究。本研究將多巴胺及多巴酚丁胺聯(lián)合用于早產(chǎn)的腎損傷患兒治療中，重點(diǎn)對(duì)患兒腎血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、尿液腎功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)及分析，探討其效果及安全性，為腎損傷早產(chǎn)兒的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年12月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的腎損傷早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<37周；符合新生兒改良KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，即將血肌酐(serum creatinine，Scr)基礎(chǔ)值定義為評(píng)估前Scr的最低值，48 h內(nèi)Scr升高26.5 μmol/L或在基礎(chǔ)值基礎(chǔ)上增長50%；出生24 h內(nèi)入院；患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性泌尿系統(tǒng)畸形者；出生后48 h內(nèi)轉(zhuǎn)院或死亡的患兒；臨床資料不完整患兒。

符合上述標(biāo)準(zhǔn)患兒共132例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組及對(duì)照組，每組66例。觀察組，男性38例，女性28例；胎齡(34.78±1.78)周；出生體質(zhì)量(2.50±0.39)kg；對(duì)照組，男性40例，女性26例，胎齡(35.12±1.74)周，出生體質(zhì)量(2.41±0.44)kg。兩組患兒性別、胎齡、分娩方式、出生體質(zhì)量等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。

1.2 方法 兩組患兒均給予常規(guī)治療，主要包括保暖、吸氧、糾正酸堿平衡、糾正水電解質(zhì)平衡、利尿、營養(yǎng)支持等措施。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺，用藥方法：藥物溶于5%～10%葡萄糖溶液中進(jìn)行微量輸注，多巴胺(國藥準(zhǔn)字H32023366，亞邦醫(yī)藥股份有限公司)用量為5 μg/(kg·min)，多巴酚丁胺(國藥準(zhǔn)字H20053297,山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)用量為2.5 μg/(kg·min)，藥物每天給藥1次，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 腎功能指標(biāo)：于治療前及治療3、7天時(shí)采集外周靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(serum creatinin，Scr)指標(biāo)。

腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：于治療前及治療7天后采用彩色多普勒超聲監(jiān)測(cè)患兒腎血流動(dòng)力學(xué)，檢查時(shí)患兒取側(cè)臥位，取側(cè)腰部、腎冠狀切面，使聲束與血流夾角<60°，測(cè)定腎動(dòng)脈收縮末期血流速度(peak systolic flow velocity，PSFV)、舒張末期血流速度(end-diastolic flow velocity，EDFV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)。

腎臟標(biāo)志物測(cè)定：于治療前及治療3、7天時(shí)采集患兒新鮮尿液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatin-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷因子(kidney injury molecule，KIM-1)指標(biāo)水平，試劑盒購自美國RD公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定：于治療前及治療7天時(shí)采集患兒外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用硝酸還原酶法測(cè)定血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

安全性評(píng)價(jià)：監(jiān)測(cè)患兒血壓、心臟、肝功能，評(píng)價(jià)安全性。

遠(yuǎn)期預(yù)后資料收集：調(diào)查患兒治療轉(zhuǎn)歸情況及出院結(jié)局等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后腎功能指標(biāo)變化情況 兩組不同時(shí)間點(diǎn)BUN、Scr行重復(fù)測(cè)量方差分析，滿足球形假設(shè)(

P

<0.05)，主效應(yīng)方差分析提示各時(shí)間點(diǎn)組間BUN、Scr等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；組間比較顯示，兩組BUN、Scr存在差異(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后腎功能指標(biāo)變化情況分析

2.2 兩組患兒腎臟標(biāo)志物水平測(cè)定 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NGAL、KIM-1行重復(fù)測(cè)量方差分析，滿足球形假設(shè)(

P

<0.05)，主效應(yīng)方差分析提示各時(shí)間點(diǎn)組間NGAL、KIM-1等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；組間比較顯示，兩組NGAL、KIM-1存在差異(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒腎臟標(biāo)志物水平變化情況

2.3 兩組患兒腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況 兩組患兒治療前PSFV、EDFV、RI、PI等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療前后觀察組PSFV、EDFV、RI、PI差值均高于對(duì)照組(

P

<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況

2.4 兩組患兒血清ET-1、NO水平變化情況分析 觀察組及對(duì)照組患兒治療前血清ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療前后觀察組ET-1、NO差值均高于對(duì)照組(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒血清ET-1、NO水平變化情況分析

2.5 安全性評(píng)價(jià) 入組患兒均在治療期間及治療后監(jiān)測(cè)血壓及其他生命指標(biāo)，根據(jù)異常情況調(diào)節(jié)用藥，入組患兒治療期間及治療前后檢測(cè)心功能及肝功能，未見血壓及其他功能明顯異常，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 腎損傷早產(chǎn)兒預(yù)后的影響因素分析 入組患兒均接受隨訪，132例早產(chǎn)兒中腎損傷病情加重轉(zhuǎn)院患兒13例，觀察組及對(duì)照組分別為3例、10例，兩組早產(chǎn)兒預(yù)后不良發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。以新生兒預(yù)后(預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1)作為因變量，以患兒年齡、性別(男=1，女=2)、胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar評(píng)分、AKI分期(I期=1，II期=2，III期=3)等治療作為自變量，變量篩選采用條件向前法，選入

P

≤0.05，剔除

P

>0.10變量，多因素分析顯示，使用多巴胺及多巴酚丁胺是腎損傷早產(chǎn)兒預(yù)后不良的保護(hù)因素(

P

<0.05)。見表5。

表5 腎損傷早產(chǎn)兒預(yù)后的影響因素分析

3 討論

早產(chǎn)兒病死率與腎功能損傷密切相關(guān)，各種原因?qū)е碌哪I臟血流量降低、腎血管收縮是腎損傷的主要病理基礎(chǔ)。臨床常用的吸氧、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡及營養(yǎng)支持等方法僅能緩解臨床癥狀，對(duì)于恢復(fù)腎血流及逆轉(zhuǎn)腎功能方面作用有限。多巴胺及多巴酚丁胺均有改善器官血流量的效果，本研究將兩者聯(lián)合用于早期腎損傷早產(chǎn)兒的治療，結(jié)果顯示在治療3、7天時(shí)兩組患兒BUN、Scr等腎功能指標(biāo)均有改善，但在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予多巴胺及多巴酚丁胺的組別腎功能改善效果更好，提示兩者應(yīng)用在腎功能損傷早產(chǎn)兒中可改善腎臟功能，降低腎損傷進(jìn)程。新生兒腎損傷過程中可發(fā)生一系列生理變化，體液、尿液等腎臟相關(guān)因子水平也可發(fā)生變化，分析這些因子的變化也能從微觀角度分析腎損傷程度及治療效果。本研究以尿液NGAL、KIM-1兩個(gè)腎臟標(biāo)志物為研究對(duì)象分析治療對(duì)腎臟的影響，NGAL高表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞，具有促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞生成、修復(fù)等功能。研究表明，當(dāng)發(fā)生急性腎損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞受損后可檢測(cè)到血液及尿液中NGAL大量表達(dá)，其水平的變化甚至比Scr等腎功能指標(biāo)更早期、更敏感。KIM-1是免疫球蛋白超家族成員，在腎臟內(nèi)參與腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)、腎臟間質(zhì)纖維化進(jìn)程及免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，正常情況下其在腎臟組織內(nèi)不表達(dá)或低表達(dá)，當(dāng)發(fā)生腎毒性損傷、缺血缺氧損傷時(shí)，其表達(dá)可明顯升高，其在尿液內(nèi)以可溶性片段存在，性質(zhì)穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后尿液NGAL、KIM-1等腎臟標(biāo)志物指標(biāo)顯著低于常規(guī)治療組，這一結(jié)果從血清標(biāo)志物方面證實(shí)了多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺在早產(chǎn)兒腎損傷中的價(jià)值。

腎臟血液供應(yīng)不足是引起新生兒腎損傷的重要原因，因此腎血流參數(shù)是反映新生兒腎損傷程度、藥物治療效果的直觀指標(biāo)，本研究采用彩色多普勒超聲觀察腎血流速度及血流阻力等指標(biāo)，結(jié)果顯示多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺患兒腎臟血流增加，阻力降低，較常規(guī)組效果更好，提示其可能是通過改善腎血流狀態(tài)達(dá)到治療效果，另外本研究針對(duì)血管內(nèi)皮因子相關(guān)指標(biāo)ET-1、NO水平進(jìn)行分析，ET-1、NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成及分泌作用最具代表性的血管活性物質(zhì)，ET-1是目前已知最強(qiáng)的血管收縮多肽，其可與血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素受體相結(jié)合發(fā)揮收縮血管作用；NO是主要的舒張血管因子，可緩解ET-1引起的血管收縮，ET-1及NO的平衡狀態(tài)紊亂是多種臟器功能損傷的機(jī)制。本研究中多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺患兒ET-1、NO水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步提示該療法對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有一定影響，可改善腎臟血流狀態(tài)。結(jié)合兩種藥物特點(diǎn)分析其作用機(jī)制，多巴胺作為一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，可通過興奮受體而間接發(fā)揮效應(yīng)，其藥理作用較為復(fù)雜，目前認(rèn)為，小劑量多巴胺可興奮多巴胺受體而選擇性使腎血管擴(kuò)張；中等劑量的多巴胺則主要興奮β腎上腺能受體，增加心輸血量；大劑量多巴胺則興奮α1腎上腺素受體，引起血管收縮效應(yīng)。研究表明，在腎臟動(dòng)脈上存在多巴胺受體，多巴胺與腎臟受體結(jié)合并擴(kuò)張血管、增加血流量可能為該藥物改善腎血流狀態(tài)的重要原因；既往有動(dòng)物研究也表明，多巴胺可增加小鼠腎臟血流量，降低血流阻力，提高腎小球?yàn)V過率等腎臟功能。多巴酚丁胺可直接作用于β腎上腺能受體，研究表明其在增加心博量的同時(shí)不增加心肌氧耗，可提高重要臟器的血液供應(yīng)，對(duì)于缺血缺氧性疾病均有一定治療效果；另外也有研究證實(shí)，多巴酚丁胺可提高腎臟的血液供應(yīng)，恢復(fù)腎細(xì)胞活性，達(dá)到降低損傷、恢復(fù)功能的作用。本研究中多巴胺及多巴酚丁胺兩者的作用機(jī)制相似，但其作用路徑存在一定差異，兩者聯(lián)合或許可通過兩種路徑恢復(fù)腎臟血流，恢復(fù)腎臟細(xì)胞的血氧供應(yīng)，降低腎功能的進(jìn)一步損傷，修復(fù)已損傷的細(xì)胞，提高腎功能。除腎功能相關(guān)指標(biāo)，本研究對(duì)患兒預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示使用多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺患兒預(yù)后不良率低于常規(guī)治療患兒，且多因素分析也提示在校正其他可能影響腎功能的因素后，使用多巴胺及多巴酚丁胺是早產(chǎn)兒腎損傷預(yù)后不良的保護(hù)因素。

目前盡管多巴胺及多巴酚丁胺在腎損傷、心力衰竭等疾病治療中均取得較好的效果，但臨床報(bào)道其藥物作用較強(qiáng)，極易導(dǎo)致血壓的變化，因此在給藥過程中也應(yīng)注意進(jìn)行劑量的控制。腎臟對(duì)多巴胺的反應(yīng)存在個(gè)體差異，對(duì)于相同情況的患者，同一劑量的多巴胺對(duì)于腎功能的改善程度有較大差別，因此多巴胺及多巴酚丁胺劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究對(duì)患兒血壓及肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在保證安全的情況下調(diào)整用量，結(jié)果顯示入組患兒均未出現(xiàn)血壓過高癥狀，其肝功能也無明顯異常，考慮可能為本研究給藥使用微量注射泵，在使用過程中密切關(guān)注患兒的生命體征，出現(xiàn)異常及時(shí)調(diào)整劑量大小有關(guān)。

綜上所述，多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺可降低腎損傷早產(chǎn)兒NGAL、KIM-1水平，改善腎功能及預(yù)后?？紤]到本研究樣本量較少，且目前較少有研究支持本研究結(jié)論，多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺對(duì)腎損傷早產(chǎn)兒的療效仍有待研究證實(shí)。