周瑜姝 姜濤 王子軒

【摘要】 目的：分析右美托咪定門靜脈預(yù)處理對肝部分切除術(shù)患者肝臟缺血-再灌注損傷中炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的價值。方法：選擇2016年2月-2020年1月全身麻醉下肝部分切除術(shù)105例患者，以隨機數(shù)字表法分為A、B、C組，每組35例。A組在門靜脈游離后經(jīng)門靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，B組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，C組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注等量0.9%氯化鈉注射液。三組于肝門阻斷前10 min（T0）以及肝門開放后1 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）采集頸內(nèi)靜脈血，檢測指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-33（IL-33）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、血紅素氧合酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）。結(jié)果：與T0比較，各組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1、HO-1均明顯升高，SOD活性均明顯降低（P<0.05）。與C組比較，A、B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，而HO-1、SOD均明顯升高（P<0.05）;與B組比較，A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，而HO-1、SOD均明顯升高（P<0.05）。結(jié)論：右美托咪定門靜脈預(yù)處理能顯著減輕肝部分切除術(shù)患者肝缺血-再灌注損傷，使炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激得到有效抑制，并增強抗炎抗氧化能力。

【關(guān)鍵詞】 門靜脈 右美托咪定 氧化應(yīng)激 肝臟缺血-再灌注損傷

Value of Dexmedetomidine Via Portal Vein Preconditioning on Inflammatory Response and Oxidative Stress in Hepatic Ischemia-reperfusion Injury in Patients with Partial Hepatectomy/ZHOU Yushu， JIANG Tao， WANG Zixuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 00-010

[Abstract] Objective： To analyze the value of Dexmedetomidine via portal vein preconditioning on inflammatory response and oxidative stress in hepatic ischemia-reperfusion injury in patients with partial hepatectomy. Method： A total of 105 patients with partial hepatectomy under general anesthesia from February 2016 to January 2020 were selected and randomly divided into group A， group B and group C， 35 cases in each group. Group A received 1.0 μg/kg Dexmedetomidine via portal vein after portal vein dissociation， group B received 1.0 μg/kg Dexmedetomidine via internal jugular vein after portal vein dissection， and group C received intrajugular Dexmedetomidine after portal vein dissociation intravenous infusion of 0.9% Sodium Chloride Injection. The internal jugular vein blood samples were collected at 10 min （T0） before hepatic portal occlusion and at 1 h （T1）， 6 h （T2）， 12 h （T3） after hepatic portal opening. The detection indexes included tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-33 （IL-33）， high mobility group protein 1 （HMGB1）， heme oxygenase-1 （HO-1） and superoxide dismutase （SOD）. Result： Compared with T0， TNF-α， IL-33， HMGB1， HO-1 at T1， T2， T3 in each group were significantly increased， and SOD activity were significantly decreased （P<0.05）. Compared with group C， TNF-α， IL-33 and HMGB1 in group A and group B were significantly decreased at T1， T2， T3， while HO-1 and SOD were significantly increased （P<0.05）. Compared with group B， TNF-α， IL-33， HMGB1 in group A were significantly decreased， while HO-1 and SOD were significantly increased （P<0.05）. Conclusion： Dexmedetomidine via portal vein preconditioning in patients with partial hepatectomy can significantly reduce hepatic ischemia-reperfusion injury， effectively inhibit inflammatory reaction and oxidative stress， and enhance anti-inflammatory and antioxidant capacity.

[Key words] Portal vein Dexmedetomidine Oxidative stress Hepatic ischemia-reperfusion injury

First-authors address： Fukuang General Hospital of Liaoning Health Industry Group （Seventh Clinical College of China Medical University）， Fushun 113008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.002

目前肝臟缺血-再灌注損傷（hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI）已成為肝部分切除術(shù)后患者肝功能異常甚至肝衰竭的重要原因[1]。右美托咪定是一類高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，不僅能用于鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)活性，還具有潛在保護神經(jīng)作用[2]。文獻[3]報道經(jīng)中心靜脈或外周靜脈輸注右美托咪定后，可經(jīng)不同途徑抑制中性粒細胞浸潤及肝巨噬細胞活化，使得細胞因子釋放減少以發(fā)揮減輕HIRI的作用。本研究擬分析右美托咪定門靜脈預(yù)處理對肝部分切除術(shù)患者HIRI中炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月-2020年1月本院擇期行肝部分切除術(shù)患者105例，其中男58例，女47例;年齡24～65歲，平均（45.2±6.9）歲;體重55～71 kg，平均（61.2±4.5）kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能Child-Pugh A級;（2）ASAⅠ、Ⅱ級;（3）心臟功能及腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病;（2）血小板異常、凝血功能異常;（3）有抗凝藥服用史、肝膽手術(shù)史或糖尿病史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在右美托咪定輸注過程中出現(xiàn)不穩(wěn)定血流動力學(xué)，即平均動脈壓<60 mmHg或心率<60次/min，經(jīng)阿托品等藥物治療無效;（2）術(shù)中肝門阻斷≥2次;（3）術(shù)中出血量>800 mL或接受輸血;（4）術(shù)后接受抗凝治療。按隨機數(shù)字表法將105例患者均分為A、B、C三組，每組35例。本研究入選患者或其家屬均簽署相關(guān)知情同意書，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食水，入手術(shù)室后常規(guī)麻醉誘導(dǎo)：靜脈分別注射咪達唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031037，規(guī)格：2 mL︰2 mg）0.05 mg/kg、舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL︰50 μg）0.5 μg/kg、丙泊酚（生產(chǎn)廠家：意大利Corden Pharma S.P.A，批準(zhǔn)文號：進口藥品注冊證號H20100646，規(guī)格：50 mL︰1 000 mg）2.0 mg/kg、羅庫溴銨（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093186，規(guī)格：50 mg）0.6 mg/kg，面罩給氧5 min，氣管插管進行機械通氣。麻醉維持：經(jīng)頸內(nèi)靜脈分別輸注4～6 mg/（kg·h）丙泊酚、0.1～0.3μg/（kg·h）瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg）、0.1 mg/（kg·h）阿曲庫銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg）聯(lián)合吸入1%～2%七氟烷（生產(chǎn)廠家：上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070172，規(guī)格：240 mL/瓶）。三組患者均由同一手術(shù)小組完成。開腹將手術(shù)部位充分暴露后，肝門阻斷采取第一肝門阻斷法[4]，肝血流阻斷時間≤20 min。其中A組在門靜脈游離后經(jīng)門靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183219，規(guī)格：0.2 mg︰2 mL），B組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，C組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注等量0.9%氯化鈉注射液;需于15 min內(nèi)輸注完畢，同時要維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)，即心率≥60次/min、平均動脈壓≥60 mmHg。如心率<60次/min靜脈注射0.5 mg阿托品;如平均動脈壓<60 mmHg靜脈注射6 mg麻黃堿（生產(chǎn)廠家：東北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022412，規(guī)格：1 mL︰30 mg）或0.04 mg去氧腎上腺素（生產(chǎn)廠家：上海禾豐制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021175，規(guī)格：1 mL︰10 mg），必要時可重復(fù)給藥。

1.3 觀察指標(biāo) 三組患者于肝門阻斷前10 min（T0）以及肝門開放后1 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）采集頸內(nèi)靜脈血，檢測指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-33（IL-33）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）（酶聯(lián)免疫吸附法檢測）、血紅素氧合酶-1（HO-1）（免疫組織化學(xué)法檢測）、超氧化物歧化酶（SOD）（黃嘌呤氧化酶法檢測）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般臨床資料比較 三組一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組不同時間TNF-α、IL-33、HMGB1比較 與T0比較，三組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯升高（P<0.05）。與C組比較，A組與B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，同時與B組比較，A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組不同時間HO-1、SOD比較 與T0比較，三組T1、T2、T3的HO-1均明顯升高，SOD均明顯下降（P<0.05）。與C組比較，A組與B組T1、T2、T3的HO-1、SOD均明顯升高，同時與B組比較，A組上述各時間點的HO-1、SOD均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

右美托咪定作為鎮(zhèn)靜類藥物已廣泛使用于臨床麻醉中，尤其應(yīng)用于重要臟器功能障礙的全身麻醉中或?qū)嵤┲卮笫中g(shù)時，其在避免器官功能惡化、保護器官功能中發(fā)揮極其重要的作用[5-7]。肝臟血供主要通過肝動脈與門靜脈，而門靜脈承擔(dān)70%～75%的血供;因此通過門靜脈輸注右美托咪定后，其藥物濃度能迅速在肝臟中達較高水平，可保護HIRI，同時能減少右美托咪定相關(guān)不良反應(yīng)[8-9]。IL-33除了是細胞核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，還作為細胞炎癥因子參與炎癥反應(yīng)，在正常情況下其表達水平較低[10-11]。在HIRI中IL-33發(fā)揮重要作用，當(dāng)機體處于缺血-再灌注的應(yīng)激狀態(tài)時，IL-33由肝細胞釋放后經(jīng)IL-33/ST2傳導(dǎo)途徑激活被浸潤嗜中性粒細胞，促進機體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，同時IL-33表達水平亦隨之明顯升高[12-13]。HMGB1在機體發(fā)生HIRI時易引發(fā)炎癥反應(yīng)，可分泌促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、NF-κB等[14-15]。文獻[16]報道，IL-33保護肝細胞避免缺血-再灌注損傷以及炎癥反應(yīng)是以抑制HMGB1釋放而發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，與T0比較，三組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯升高（P<0.05），這也進一步證實術(shù)后在缺血-再灌注應(yīng)激狀態(tài)，各組均出現(xiàn)較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。HO-1屬于內(nèi)源性細胞保護酶，具有可誘導(dǎo)性，機體處于正常狀態(tài)下其活性很低，而當(dāng)細胞處于缺血缺氧、炎癥反應(yīng)等應(yīng)激狀態(tài)時則被激活[17-18]。而HO-1發(fā)揮抗氧化作用是將血紅素降解成CO而抑制肝Kupffer細胞的活化來完成[19]。SOD是人體內(nèi)抗氧化物酶反應(yīng)的第一道體系，正常狀態(tài)下其活性較高，SOD保護HIRI的作用是以清除活性氧自由基來完成的[20-21]。本研究結(jié)果顯示，與T0比較，三組T1、T2、T3的HO-1均明顯升高、SOD均明顯下降（P<0.05）;進一步證實術(shù)后在缺血-再灌注應(yīng)激狀態(tài)下HO-1被激活而SOD濃度下降，機體氧化應(yīng)激反應(yīng)加重。

本研究通過兩種給藥途徑（門靜脈與頸內(nèi)靜脈）輸注右美托咪定，對比其對HIRI中炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響差異，結(jié)果提示，在炎癥反應(yīng)指標(biāo)方面，A、B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1較C組均明顯下降，同時A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1亦較B組均明顯下降（P<0.05）;在氧化應(yīng)激指標(biāo)方面，A、B組T1、T2、T3的HO-1、SOD較C組均明顯升高，同時A組上述各時間點的HO-1、SOD亦較B組均明顯升高（P<0.05）?？梢娪颐劳羞涠▽ρ装Y因子發(fā)揮抑制其釋放的作用，同時通過促進HO-1釋放、升高SOD濃度發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，能明顯減低HIRI的影響。與頸內(nèi)靜脈給藥途徑相比，右美托咪定經(jīng)門靜脈預(yù)處理減低HIRI的作用則更加明顯，分析其原因可能有以下幾點：（1）經(jīng)門靜脈途徑給予右美托咪定能有效維持肝內(nèi)血藥濃度;（2）經(jīng)門靜脈途徑給予右美托咪定后，藥物能直接對肝Kupffer細胞及肝實質(zhì)細胞發(fā)揮作用而增強抗氧化能力;（3）經(jīng)門靜脈途徑給藥后除了擴張肝內(nèi)動靜脈，還可減輕肝竇的淤血，從而有效減低術(shù)后肝細胞炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激程度。

綜上所述，肝部分切除術(shù)患者右美托咪定經(jīng)門靜脈預(yù)處理能更有效抑制炎癥因子并促進HO-1釋放、增強SOD濃度，能顯著減低HIRI，使炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激得到有效抑制，并增強抗炎抗氧化能力，這對行肝部分切除術(shù)患者實施肝門阻斷的輔助用藥可提供參考。

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（收稿日期：2021-01-20） （本文編輯：程旭然）