周旭，肖輝，王艷萍，聶鶴云，吳勇奇，陳雙龍，朱衛(wèi)豐

江西中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)研究中心，江西 南昌 330004

據(jù)統(tǒng)計，2014 年中成藥工業(yè)總產(chǎn)值達(dá)6107 億元，近10 年年增長率均超10%；2016 年藥店銷售的中成藥占所有藥品近半總份額（47.2%）[1-2]。但伴隨規(guī)模不斷擴(kuò)增，中成藥規(guī)范化使用和管理問題日益突出。有調(diào)查表明，93%中成藥處方由西醫(yī)師開出，94.9%的西醫(yī)師曾開出中成藥處方，但大部分西醫(yī)師不了解中成藥藥性和配伍禁忌、辨證論治，僅憑模糊感覺用藥，導(dǎo)致療效降低、加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至引發(fā)嚴(yán)重的安全問題[3]。造成該困境的主要原因之一是當(dāng)前缺乏內(nèi)容完整清晰、證據(jù)充足的中成藥說明書指導(dǎo)西醫(yī)師臨床用藥。

目前已有研究調(diào)查中藥注射劑說明書的內(nèi)容缺陷問題，發(fā)現(xiàn)普遍存在功能主治表述不規(guī)范、藥物相互作用不明確和特殊人群用藥方法不清楚等[4-6]。非注射用中成藥說明書的內(nèi)容質(zhì)量尚不清楚。因注射和非注射用中成藥在藥理特點(diǎn)、治療對象及應(yīng)用范圍等方面差異顯著，故不能簡單將注射劑說明書評價結(jié)果擴(kuò)展至非注射劑。本研究隨機(jī)抽取846 份非注射用中成藥說明書，評價和總結(jié)各類說明書內(nèi)容缺陷的發(fā)生率和可能原因，旨在為促進(jìn)非注射用中成藥規(guī)范化管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索和收集《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn).中藥成方制劑》、《國家基本藥物目錄：2018 年版》[7]和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017 年版）》[8]收錄的所有上市非注射用中成藥，共計5196 種。

1.2 抽樣方法

本研究樣本量估算公式為n＝（U1-α/2/δ）2×P×（1－P），式中α為Ⅰ類錯誤概率，δ為容許誤差，P為主要結(jié)局樣本率。取α＝0.05，δ＝3%，P 參考周偉龍等[9]對本研究主要關(guān)注的安全性內(nèi)容缺項率的調(diào)查結(jié)果，取值0.192，計算出最小樣本量為663 份。對所有中成藥進(jìn)行順序編號，采用Excel2016 為每種中成藥產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，按隨機(jī)數(shù)字排序后篩選前1000種中成藥。篩選中主要排除不同生產(chǎn)廠家/商品名的同種中成藥，僅保留首次出現(xiàn)的品種。若篩選結(jié)果未達(dá)到最小樣本量，則進(jìn)一步擴(kuò)大篩選樣本。

1.3 說明書獲取途徑

通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和實(shí)地收集結(jié)合的方式獲取說明書原文。檢索關(guān)鍵詞包括“說明書”“使用說明”“包裝”。檢索網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫包括國家食品藥品監(jiān)督管理總局（http://www.nmpa.gov.cn）、藥智網(wǎng)（http://www.yaozh.com）和各說明書對應(yīng)的藥企官網(wǎng)，若上述數(shù)據(jù)未收錄說明書原文，則輔以百度圖片搜索引擎、中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索；若仍無法獲得，則從江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥房獲取說明書實(shí)物。因說明書質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)基于2006 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）[10]和《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》[11]，故只納入2006 年后發(fā)布的非注射用中成藥說明書。

1.4 評價方法

1.4.1 評價內(nèi)容

處方藥評價內(nèi)容包括《指導(dǎo)原則》要求列出的25個項目，其中【核準(zhǔn)日期】和【修訂日期】分開評價，非必需項目【警示語】和【特殊藥品、外用藥品標(biāo)識】未納入評價；對非處方藥，從【注意事項】提取孕婦及哺乳期婦女、兒童和老年3 種特殊人群用藥信息，與處方藥合并評價。對非處方藥的評價不涉及《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》不要求列出的【臨床試驗】【藥理毒理】和【藥代動力學(xué)】3 項。

1.4.2 評價指標(biāo)

①完全缺項：某項目完全無內(nèi)容。②位置錯誤：因《指導(dǎo)原則》要求處方藥說明書單列【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】和【老年用藥】3 項，若未按要求單列，如列入【注意事項】則評為“位置錯誤”。③內(nèi)容無效：指某項目雖有內(nèi)容但對指導(dǎo)用藥無實(shí)質(zhì)意義，如【不良反應(yīng)】和【禁忌】項中僅說明“尚不明確”“請遵醫(yī)囑”等；并計算缺項＋無效數(shù)/率。④內(nèi)容不全：某項目未提供《指導(dǎo)原則》要求的所有信息，如【成份】中未列全部藥物組成，或缺輔料。

1.5 質(zhì)量控制

用Microsoft Access 2016 軟件建立說明書內(nèi)容數(shù)據(jù)庫和表單，首先預(yù)提取和評價20 份說明書，根據(jù)提取結(jié)果修改完善數(shù)據(jù)庫設(shè)計。然后由2 名評價員（肖輝和王艷萍）進(jìn)行獨(dú)立、重復(fù)的說明書數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價。若提取或評價結(jié)果有不一致之處，由二者討論解決，若無法達(dá)成一致則由項目負(fù)責(zé)人裁定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。對每個項目各評價指標(biāo)進(jìn)行頻數(shù)和百分比的描述性統(tǒng)計。統(tǒng)計僅處方藥需提供的項目時，在分母中剔除非處方藥數(shù)。由一名評價員（聶鶴云）進(jìn)行統(tǒng)計分析，另一名評價員（吳勇奇）驗證結(jié)果。

2 結(jié)果與分析

2.1 抽樣結(jié)果

隨機(jī)排序并篩選前1000 種藥品，篩除同種藥品后，最終獲得846 種非注射用中成藥。其中處方藥599種、非處方藥247 種。通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫獲得電子圖片版說明書829 份，實(shí)地獲取說明書17 份。

2.2 完全缺項率

處方藥說明書項目中，幾乎所有說明書（99.5%）均無【藥代動力學(xué)】，其次為【臨床試驗】（93.0%缺項）和【藥理毒理】（69.4%缺項）。處方藥和非處方藥均需列出的項目中，【藥物相互作用】缺項率最高，達(dá)67.6%；其次為【老年用藥】【兒童用藥】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【核準(zhǔn)日期】和【修改日期】，分別為57.0%、51.8%、42.7%、25.5%和16.9%；另有少量說明書無【規(guī)格】（0.8%）、【貯藏】（0.5%）和【包裝】（0.2%）項目。其余項目均無缺項。詳見圖1。

圖1 846 種非注射用中成藥說明書內(nèi)容完全缺項情況

2.3 內(nèi)容無效

進(jìn)一步分析說明書內(nèi)容對指導(dǎo)用藥是否無效，【不良反應(yīng)】和【禁忌】內(nèi)容無效率最高，分別為72.1%和56.1%；無效表述主要為“尚不明確”。29.9%說明書【藥物相互作用】除“如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師”外無實(shí)質(zhì)內(nèi)容。【注意事項】無效率為25.2%，主要表述為“尚不明確”“在醫(yī)生指導(dǎo)下服用”和“請遵醫(yī)囑”。3 種特殊人群【老年用藥】【兒童用藥】【孕婦及哺乳期婦女用藥】內(nèi)容無效率分別為25.5%、25.4%和25.1%，主要表述為“遵醫(yī)囑”和“尚不明確”。另有0.2%說明書中【藥代動力學(xué)】【藥理毒理】內(nèi)容無效。

合并計算完全缺項和內(nèi)容無效總數(shù)后，缺項＋無效率從高到低依次為：【藥代動力學(xué)】（99.8%）、【藥物相互作用】（97.5%）、【臨床試驗】（93.0%）、【老年用藥】（82.0%）、【兒童用藥】（77.1%）、【不良反應(yīng)】（72.1%）、【藥理毒理】（69.8%）、【孕婦及哺乳期婦女用藥】（67.7%）、【禁忌】（56.1%）、【核準(zhǔn)日期】（25.5%）、【注意事項】（25.2%）、【修改日期】（16.9%）。詳見表1。

2.4 位置錯誤

599 份處方藥說明書中，分別有339 份（56.6%）、243 份（40.6%）和239 份（39.9%）錯將“孕婦及哺乳期婦女用藥”“兒童用藥”和“老年用藥”內(nèi)容寫入【注意事項】中。

表1 846 種非注射用中成藥說明書內(nèi)容無效和缺項情況

2.5 內(nèi)容不全

基本信息類項目的內(nèi)容不全情況為：①《指導(dǎo)原則》規(guī)定【成份】中應(yīng)列出所有處方組成和輔料（國家一級保密方除外），本研究納入的846 種中成藥有4 種為國家保密方，其余842 種中成藥的說明書中631份（74.9%）缺輔料內(nèi)容、55 份（6.5%）未列出全部處方組成且缺輔料內(nèi)容。②《指導(dǎo)原則》規(guī)定【性狀】應(yīng)描述藥品外形、顏色、氣、味，但38.9%說明書缺氣，10.3%缺味，4.3%缺氣和味，0.7%同時缺外形、氣和味。③57.1%說明書【包裝】項目中缺包裝材料內(nèi)容。④【生產(chǎn)企業(yè)】項目中，13.8%說明書缺網(wǎng)址，6.7%缺注冊地址，22.7%同時缺注冊地址和網(wǎng)址。

用藥指導(dǎo)項目的內(nèi)容不全情況為：①16 份（1.9%）說明書【功能主治】缺少以中醫(yī)辨證用藥角度描述的“功能”內(nèi)容。②《指導(dǎo)原則》規(guī)定【用法】需至少包含給藥途徑、方式和時間等基本內(nèi)容，【用量】需提供劑量和療程內(nèi)容，納入說明書【用法】中23 份（2.8%）缺給藥方式、14 份（1.7%）缺給藥途徑、223 份（26.4%）同時缺給藥方式和時間、83 份（9.8%）同時缺給藥途徑和時間，【用量】項目中81.3%說明書缺療程內(nèi)容。

此外，183 份有【藥理毒理】內(nèi)容的說明書中，170 份（92.9%）缺毒理內(nèi)容。見表2。

表2 846 種非注射用中成藥說明書內(nèi)容不全情況

3 討論

3.1 說明書存在問題

本研究顯示，當(dāng)前非注射用中成藥說明書的不足之處主要有四方面。①缺乏安全性信息：集中表現(xiàn)在【不良反應(yīng)】【禁忌】和【藥物相互作用】等完全缺項率高或僅填充“尚不明確”“請遵醫(yī)囑”和“如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師”等無效信息，對醫(yī)師和患者的合理用藥均無實(shí)質(zhì)指導(dǎo)作用[9，12-13]。②處方藥缺乏藥理毒理和臨床研究信息：【藥代動力學(xué)】【臨床試驗】和【藥物相互作用】缺項＋無效率在90%以上，【藥理毒理】【老年用藥】【兒童用藥】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】缺項＋無效率均大于60%。③處方藥特殊人群用藥信息位置混亂：《指導(dǎo)原則》明確規(guī)定了處方藥說明書需單列【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】和【老年用藥】項目，但仍有約半數(shù)處方藥說明書將相關(guān)內(nèi)容寫進(jìn)【注意事項】項目中。④部分項目信息不全：【成份】【性狀】【包裝】【功能主治】【用法】【用量】【藥理毒理】【生產(chǎn)企業(yè)】等均有一定比例說明書未提供完整信息。

3.2 說明書存在問題的原因

導(dǎo)致非注射用中成藥說明書內(nèi)容欠完善的主要原因為當(dāng)前政策法規(guī)尚未嚴(yán)格規(guī)定說明書編撰和內(nèi)容來源標(biāo)準(zhǔn)。因歷史原因，早期非注射用中成藥上市無需嚴(yán)格開展療效和安全性評價，故《指導(dǎo)原則》允許對【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年用藥】【藥物相互作用】【臨床試驗】【藥理毒理】和【藥代動力學(xué)】7 項標(biāo)示“如未進(jìn)行該項相關(guān)研究，可不列此項”及對【不良反應(yīng)】【禁忌】和【注意事項】3 項標(biāo)示“尚不明確”。因規(guī)定寬松，藥企無需耗費(fèi)大量資金開展相關(guān)臨床研究，導(dǎo)致說明書無可引之證。但這些說明書內(nèi)容是醫(yī)生和患者獲取循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的主要來源，缺項可能直接造成對癥不準(zhǔn)確、特殊人群用量錯誤和引發(fā)不良反應(yīng)等問題。

對于【不良反應(yīng)】等安全性項目，即使有第三方證據(jù)，藥企也可能因利益沖突或信息滯后而未能及時更新說明書內(nèi)容。如2014 年張小巧[14]報告了21 例腦心通膠囊相關(guān)不良反應(yīng)，包括11 例胃痛、6 例惡心嘔吐、3 例食欲不振和1 例嗜睡，但該藥2015 年更新的說明書中【不良反應(yīng)】仍為“尚不明確”；2009 年張碧華等[15]報告17 例西黃丸相關(guān)皮疹、瘙癢、過敏等不良反應(yīng)，但2016 年版的西黃丸說明書中【不良反應(yīng)】也為“尚不明確”。

3.3 說明書修改完善建議

盡管注射和非注射用處方中成藥說明書制定均以《指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)，但與現(xiàn)有注射劑說明書的調(diào)查結(jié)果比較[16]，本研究結(jié)果中非注射用中成藥說明書【藥物相互作用】【藥理毒理】【老年用藥】【兒童用藥】【孕婦及哺乳期婦女用藥】等項目完全缺項率高于注射劑說明書。該差異的根本原因是藥監(jiān)部門更重視中藥注射劑的臨床證據(jù)生產(chǎn)和不良事件監(jiān)測，并出臺了規(guī)范中藥注射劑說明書內(nèi)容的系列政策法規(guī)。因此，非注射用中成藥說明書內(nèi)容的進(jìn)一步規(guī)范也需依靠藥監(jiān)部門的法規(guī)政策建設(shè)?；诒狙芯拷Y(jié)果，筆者從法規(guī)政策層面提出以下非注射用中成藥說明書的修訂完善建議。

第一，建議藥監(jiān)部門全面制定非注射用中成藥說明書各項目報告規(guī)范，要求藥企提供當(dāng)前可得最佳證據(jù)信息，并定期更新。證據(jù)可源自研究文獻(xiàn)和藥監(jiān)部門監(jiān)測數(shù)據(jù)等。對于大多數(shù)中成藥，當(dāng)前藥理毒理和臨床研究水平不足以支撐中成藥說明書的全部內(nèi)容。因此，若當(dāng)前尚無相關(guān)證據(jù)，可由藥監(jiān)部門責(zé)令藥企出資、由權(quán)威第三方評價機(jī)構(gòu)開展上市后藥理毒理和臨床研究評價。

第二，因非處方藥發(fā)生安全性問題的可能性小，當(dāng)前法規(guī)政策對非處方藥要求相對寬松。但非處方藥使用體量龐大，不良反應(yīng)真實(shí)發(fā)生數(shù)未必少，故醫(yī)生患者仍有從說明書中獲得詳盡藥理機(jī)制、療效和安全性信息的需求。因此，建議同處方藥一樣，要求非處方藥將【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項】【特殊人群用藥】【臨床試驗】【藥理毒理】等安全性項目內(nèi)容作為強(qiáng)制修訂完善內(nèi)容。此外，因絕大部分中成藥成分復(fù)雜，無法開展藥代動力學(xué)研究，【藥代動力學(xué)】項目不符合中成藥特色，可不做要求。

第三，雖然國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年連續(xù)發(fā)布《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》和《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》等中成藥說明書內(nèi)容規(guī)范法規(guī)文件，但本研究結(jié)果顯示，目前非注射用中成藥說明書的多項基本信息仍存在內(nèi)容不全情況。尤其是部分說明書【成份】未列出所有主料和輔料、【功能主治】缺乏從中醫(yī)角度描述藥品功能等問題可能影響正確用藥?！吨笇?dǎo)原則》對上述項目的編制細(xì)節(jié)已有詳細(xì)規(guī)定，故內(nèi)容不全的原因是藥企未按規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行。因此，建議藥監(jiān)部門加強(qiáng)對說明書細(xì)節(jié)信息的審核，督促藥企補(bǔ)充完善所有細(xì)節(jié)信息。

4 結(jié)語

現(xiàn)有非注射用中成藥說明書制定標(biāo)準(zhǔn)已落后于中成藥快速發(fā)展現(xiàn)狀，進(jìn)一步完善勢在必行。新標(biāo)準(zhǔn)的制定可借鑒化學(xué)藥品經(jīng)驗，重視對高級別證據(jù)的要求，并充分考慮中醫(yī)藥診療特點(diǎn)和我國實(shí)際醫(yī)療和社會環(huán)境，實(shí)行種類和風(fēng)險的分類分級管理，逐步推進(jìn)完善和執(zhí)行。完善說明書內(nèi)容將促進(jìn)提高非注射用中成藥的療效和安全性，助推我國構(gòu)建中西醫(yī)并重、中西藥并用的大健康服務(wù)體系。