劉超 ，高嘉良，董艷，黃信生，林飛，李易，張振鵬，李軍，王階

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院，北京 100029；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453199；5.云南省中醫(yī)院，云南 昆明 650021

冠狀動(dòng)脈臨界病變（borderline coronary lesion，BCL）又稱中等程度狹窄，是冠狀動(dòng)脈管腔直徑狹窄在30%～70%的病變[1]。6%的BCL 患者在1 年內(nèi)會(huì)發(fā)生心肌梗死而接受介入治療[2]，而86.9%需要介入治療的罪犯血管是先前造影＜60%的BCL[3]。BCL 屬于冠心病的早期階段，通過積極有效的干預(yù)措施，可延緩疾病進(jìn)展，降低心血管不良事件發(fā)生率。研究顯示，中醫(yī)藥對(duì)穩(wěn)定斑塊、延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、改善BCL 患者生活質(zhì)量療效顯著[4-6]。但目前尚缺乏公認(rèn)的針對(duì)BCL 的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致中醫(yī)藥在冠心病早期診斷、早期治療中的作用難以得到充分發(fā)揮。

近年來，多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)證候診斷的量化和客觀化研究當(dāng)中，并且取得一定成果[7-8]，特別是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以其良好的容錯(cuò)性、自組織性、自適應(yīng)性及非線性并行處理能力，在中醫(yī)證候客觀化研究中具有長(zhǎng)足的優(yōu)勢(shì)[9]。因此，本研究采用誤差反向傳播（back propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建BCL 患者證候要素及其常見組合的中醫(yī)辨證診斷模型，以期為規(guī)范BCL 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采集2018 年1－12 月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、云南省中醫(yī)院和新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的BCL 患者814 例，其中男性464 例，女性350 例，年齡33～99 歲，平均年齡（63.87±10.55）歲，合并高血壓病574 例（70.52%）、2 型糖尿病241 例（29.61%）、高脂血癥375 例（46.07%）、心房纖顫27 例（3.32%）、腦梗死114 例（14.00%）。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2017-058-KY-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

BCL 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國心臟病學(xué)院（ACC）/美國心臟病學(xué)會(huì)（AHA）制定的《冠狀動(dòng)脈造影指南》[1]。中醫(yī)證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[10]和《冠心病心絞痛證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]，分為血瘀、氣滯、痰濁、熱蘊(yùn)、寒凝、氣虛、陰虛和陽虛8 個(gè)證候要素。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)左前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈中至少有1 支血管管腔直徑狹窄30%～70%或左主干管腔直徑狹窄30%～50%，且其余血管管腔狹窄程度均小于70%者；②年齡＞18歲；③患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除?標(biāo)準(zhǔn)

①近1周內(nèi)有急性感染、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)史者；②高血壓控制不良、嚴(yán)重室性心律失常、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者；③經(jīng)檢查證實(shí)為其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、頸椎病、甲狀腺功能亢進(jìn)、圍絕經(jīng)期綜合征、膽心病、胃及食管反流等所致胸痛者；④慢性阻塞性肺疾病急性加重期和呼吸衰竭者；⑤合并肝、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑥合并精神病或智力障礙者；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.5 臨床信息采集

根據(jù)調(diào)查內(nèi)容和研究目的設(shè)計(jì)《冠狀動(dòng)脈臨界病變患者中醫(yī)證候要素臨床調(diào)查表》[12]，主要包括一般情況、既往史、臨床診斷、癥狀、體征、舌象、脈象和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果?；颊呷朐?4 h內(nèi)進(jìn)行信息采集，并于48h內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，記錄造影結(jié)果，剔除非BCL者。調(diào)查表填寫完成后，根據(jù)中醫(yī)證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)，由至少2名副主任及以上職稱醫(yī)師判定證候要素，獲得一致結(jié)論后，將所列出的證候要素進(jìn)行組合，得出證候要素組合形式。

1.6 質(zhì)量控制

試驗(yàn)前對(duì)各中心參與調(diào)查者進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)或網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)，明確本研究的目的、方法、流程及問卷調(diào)查填寫標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，采取統(tǒng)一規(guī)范的信息采集標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少選擇偏倚和信息偏倚；同時(shí)運(yùn)用內(nèi)部檢查和外部監(jiān)查方式，對(duì)多中心實(shí)施不定期現(xiàn)場(chǎng)或電話監(jiān)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決問題，以確保調(diào)查結(jié)果真實(shí)可靠。

1.7 數(shù)據(jù)庫建立

臨床調(diào)查表共涉及110個(gè)中醫(yī)四診信息，將每項(xiàng)四診信息用1個(gè)二進(jìn)制位進(jìn)行標(biāo)識(shí)，“有”賦值為“1”，“無”賦值為“0”；同時(shí)將各量表中由中醫(yī)專家判定的證候要素及證候要素組合的“有”“無”分別賦值“1”“0”。雙人雙機(jī)錄入數(shù)據(jù)，用Excel2010建立數(shù)據(jù)庫。

1.8 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模

利用SPSSModeler 18.0軟件，建立基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的BCL患者證候要素及其常見組合的中醫(yī)辨證診斷模型。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由輸入層、隱藏層和輸出層組成。輸入層為自變量，輸出層為因變量，隱藏層的層數(shù)和節(jié)點(diǎn)數(shù)決定了該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的復(fù)雜程度。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)先將自變量隨機(jī)賦予權(quán)重，并將預(yù)測(cè)結(jié)果與已知結(jié)果進(jìn)行比較，通過輸出層的預(yù)測(cè)誤差反向估計(jì)上一層隱節(jié)點(diǎn)的預(yù)測(cè)誤差，從后向前逐層將誤差反向傳播到輸入層，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)鏈接權(quán)重的調(diào)整，尋找到最佳診斷模型[13]。本研究采用3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式，將110個(gè)四診信息作為輸入層，證候要素及其常見組合作為輸出層，隱藏層設(shè)置為單層，其最佳節(jié)點(diǎn)數(shù)由Modeler18.0軟件通過反復(fù)訓(xùn)練尋找最優(yōu)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)確定（見圖1）。隨機(jī)抽取數(shù)據(jù)庫中70%數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，另外30%數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集以驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性，反復(fù)驗(yàn)證以達(dá)到較穩(wěn)定狀態(tài)，最終得出BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并計(jì)算模型受試者工作特征曲線下面積（AUC）以評(píng)估模型優(yōu)劣。Modeler18.0軟件對(duì)證候要素及其常見組合的中醫(yī)辨證診斷模型構(gòu)建流程見圖2。

圖1 3 層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

圖2 證候要素及其常見組合的中醫(yī)辨證診斷模型構(gòu)建流程

2 結(jié)果

2.1 冠狀動(dòng)脈臨界病變患者證候要素分布情況

814 例BCL患者涉及的8 種證候要素可分為實(shí)性證候要素和虛性證候要素（見表1）。實(shí)性證候要素出現(xiàn)頻率由高到低依次為血瘀（47.67%）＞氣滯（32.43%）＞痰濁（21.99%）＞熱蘊(yùn)（21.87%）＞寒凝（1.60%），虛性證候要素依次為氣虛（59.46%）＞陽虛（24.96%）＞陰虛（19.16%），其中氣虛、血瘀和氣滯是BCL患者最主要的證候要素，可涵蓋86.98%（708/814）的患者。

表1 814 例BCL 患者證候要素分布

2.2 冠狀動(dòng)脈臨界病變患者證候要素組合規(guī)律

814 例BCL 患者共涉及94 種證候要素組合形式，虛實(shí)夾雜證442 例（54.30%），實(shí)證201 例（24.69%），虛證171 例（21.01%）。根據(jù)證候要素的定義可分為單因素證、雙因素組合證、三因素組合證和四因素組合證等，其中以雙因素組合證最多（41.15%），其次為單因素證（24.69%）和三因素組合證（20.15%）。出現(xiàn)頻率＞2%的證候要素組合（見表2）中，單因素證以氣虛、血瘀最多，雙因素組合證以“氣虛＋血瘀”“氣虛＋氣滯”和“氣滯＋血瘀”最多，三因素組合證以“氣虛＋血瘀＋氣滯”最多。

2.3 冠狀動(dòng)脈臨界病變患者證候要素中醫(yī)辨證診斷模型

本研究共形成了血瘀、氣滯、痰濁、熱蘊(yùn)、氣虛、陰虛和陽虛7 種證候要素的BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中醫(yī)辨證診斷模型，寒凝證由于病例數(shù)過少未能形成辨證診斷模型。所形成的模型訓(xùn)練集準(zhǔn)確率均超過90%，驗(yàn)證集準(zhǔn)確率均超過85%，訓(xùn)練集平均準(zhǔn)確率為94.51%，驗(yàn)證集平均準(zhǔn)確率為88.29%，模型平均AUC 為0.953（見表3）。各證候要素模型中貢獻(xiàn)度前10 位的四診信息見表4。

表2 814 例BCL 患者證候要素組合形式（頻率＞2%）

表3 814 例BCL 患者證候要素中醫(yī)辨證診斷模型

表4 814 例BCL 患者各證候要素中醫(yī)辨證診斷模型貢獻(xiàn)度前10 位的四診信息

2.4 冠狀動(dòng)脈臨界病變患者常見證候要素組合的中醫(yī)辨證診斷模型

本研究對(duì)5 種常見的證候要素組合形式“氣虛＋血瘀”“氣虛＋氣滯”“氣滯＋血瘀”“氣虛＋陰虛”和“氣虛＋血瘀＋氣滯”構(gòu)建BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中醫(yī)辨證診斷模型，訓(xùn)練集準(zhǔn)確率均超過98%，驗(yàn)證集準(zhǔn)確率均超過90%，訓(xùn)練集平均準(zhǔn)確率為99.47%，驗(yàn)證集平均準(zhǔn)確率為94.34%，模型平均AUC 為0.996（見表5）。常見證候要素組合的中醫(yī)辨證診斷模型中貢獻(xiàn)度前10 位的四診信息詳見表6。

表5 814 例BCL 患者常見證候要素組合的中醫(yī)辨證診斷模型

表6 814 例BCL 患者常見證候要素組合的中醫(yī)辨證診斷模型中貢獻(xiàn)度前10 位四診信息

3 討論

BCL 是冠心病的早期階段，屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇。《金匱要略.胸痹心痛短氣病脈證治》言：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也?！北咎摌?biāo)實(shí)是胸痹心痛的核心病機(jī)。本研究顯示，BCL 患者病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀和氣滯為要。在證候要素組合上，“氣虛＋血瘀”“氣虛＋氣滯”“氣虛＋血瘀＋氣滯”為最常見的組合形式，氣虛、血瘀和氣滯可涵蓋86.98%的BCL 患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄程度在50%～75%的常見證候?yàn)闅鉁鲎C和氣虛血瘀證，氣滯血瘀證患者病變程度較輕[14]。有學(xué)者認(rèn)為，BCL 以滯、瘀為主，病理上多表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能紊亂和血管痙攣[15]。由此可見，氣虛、血瘀和氣滯是BCL 的主要病機(jī)。氣虛為始動(dòng)因素，多由年老體衰，臟腑機(jī)能減退所致。氣虛則血運(yùn)不暢，心脈痹阻，發(fā)為胸痹。《醫(yī)林改錯(cuò)》有“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”；氣虛則無力行氣，氣機(jī)郁滯，氣結(jié)在胸，可見胸脅脹痛等?！毒霸廊珪酚小皻庋惶搫t不滯，虛則無有不滯”。血瘀為重要的致病因素，瘀血阻絡(luò)，血脈不暢，心失濡養(yǎng)，則胸痹心痛，故有“心痹者，脈不通”和“夫脈者，血之府也……澀則心痛”之說；氣隨血行，血不行則氣不暢，血瘀可致氣滯，進(jìn)而引發(fā)胸滿，如《金匱要略.驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》云：“病人胸滿，唇痿舌青……為有瘀血。”氣滯為胸痹發(fā)生的關(guān)鍵誘因。肝失條達(dá)，氣滯心胸，氣血逆亂，血液不能正常運(yùn)行，停滯脈中，瘀阻心脈，而發(fā)胸痹，《雜病源流犀燭.心病源流》曰：“七情失調(diào)可致氣血耗逆，心脈失暢，痹阻不通而發(fā)心痛”；肝失疏泄，不能助心行血，心氣不足，則血行不暢，日久可致心脈痹阻而引起心痛，《薛氏醫(yī)案》道：“肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏。”因此，氣虛、血瘀和氣滯三者互為因果、相互促進(jìn)，共同構(gòu)成BCL 的核心病機(jī)。

中醫(yī)證候是疾病某一發(fā)展階段病因、病理、病位和病勢(shì)的綜合體現(xiàn)，是一個(gè)高維高階非線性的復(fù)雜系統(tǒng)[16]。王永炎院士提出的中醫(yī)證候要素理論，通過“降維升階”的方法，將復(fù)雜的中醫(yī)證候系統(tǒng)分解成較為簡(jiǎn)單的證候要素來研究，再通過證候要素間的組合、證候要素與其他傳統(tǒng)辨證方法的組合，建立多維多階的辨證方法體系，為解決中醫(yī)證候中出現(xiàn)的復(fù)雜、多變、動(dòng)態(tài)的問題提供了可行方法[17-18]。然而，作為構(gòu)成證候最小單元的證候要素，仍存在癥狀與癥狀間、癥狀與證候要素間模糊、復(fù)雜、非線性的關(guān)系，其診斷也多由醫(yī)師憑主觀判斷而來，受限于外界光線、溫度等環(huán)境因素的影響，缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)，辨證精確性和重復(fù)性較差。如何對(duì)海量中醫(yī)信息進(jìn)行整合、分析，并提取出證候要素內(nèi)在規(guī)律，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候診斷客觀化和標(biāo)準(zhǔn)化，仍然是目前的研究難點(diǎn)和熱點(diǎn)。數(shù)據(jù)挖掘是為解決“數(shù)據(jù)豐富，知識(shí)貧乏”而興起的邊緣科學(xué)之一，融合了機(jī)器學(xué)習(xí)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、信息科學(xué)等多門技術(shù)，是目前數(shù)據(jù)信息處理的一個(gè)主要領(lǐng)域，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)證候規(guī)范化研究[7]。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是數(shù)據(jù)挖掘中的重要算法之一，通過模擬人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效處理，進(jìn)而識(shí)別出數(shù)據(jù)中隱藏的復(fù)雜規(guī)律[19]。它突破了傳統(tǒng)線性信息處理模式，采用高度非線性信息處理方式，具有高度的并行性、良好的容錯(cuò)性及強(qiáng)大的非線性映射能力[20]。中醫(yī)證候體系的復(fù)雜性決定其研究應(yīng)從非線性設(shè)計(jì)著手，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以其超強(qiáng)的處理非線性問題的能力，在解決中醫(yī)證候研究中遇到的非線性問題上具有優(yōu)勢(shì)。它能夠充分識(shí)別表現(xiàn)于外的“候”的表征信息，并從大量樣本中提取出證候特征規(guī)律，建立起“證”與“候”的非線性映射關(guān)系，同時(shí)以其強(qiáng)大的自學(xué)習(xí)、自組織和自適應(yīng)能力加強(qiáng)對(duì)邊緣相似病例的辨識(shí)，使中醫(yī)證候診斷模型更加接近證候的真實(shí)面貌[21]。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是建立在梯度下降算法基礎(chǔ)上的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由輸入層、隱藏層和輸出層構(gòu)成，層與層之間的激活函數(shù)為Sigmoid 型可微函數(shù)，通過從后向前逐層將誤差反向傳播到輸入層，并不斷對(duì)鏈接權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)輸入與輸出間的任意非線性映射，這一特性使其能夠很好地應(yīng)用于中醫(yī)證候非線性建模[22]。

本研究通過BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建出準(zhǔn)確率較高的7種證候要素和5 種常見證候要素組合的辨證診斷模型，篩選出各證候要素及其常見組合的核心四診信息，建立起證候要素及其常見組合與四診信息間的非線性映射函數(shù)。同時(shí)，BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可對(duì)各證候要素及其常見組合中的四診信息進(jìn)行定量化解析，如血瘀證為黯紅舌＞口唇紫黯＞弦脈＞肢體麻木＞舌生瘀斑等，氣虛證為乏力＞氣短＞自汗＞心悸＞胸悶等，氣滯證為心煩易怒＞脘腹脹滿＞胸脅脹滿＞口苦＞善太息等，氣虛證＋血瘀證為乏力＞黯紅舌＞口唇紫黯＞自汗＞心悸等，上述四診信息都是中醫(yī)傳統(tǒng)辨證診斷的重要條目，也是臨床證候診斷的主要依據(jù)。此外，本研究常見證候要素組合辨證診斷模型的隱藏層節(jié)點(diǎn)數(shù)多于單一證候要素，并且其模型復(fù)雜程度也更高，從側(cè)面反映出證候是由最小單元證候要素組成的復(fù)雜多維多階系統(tǒng)，通過BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行逐層剖析，建立起“證候-證候要素-四診信息”的非線性映射關(guān)系。

綜上所述，本研究基于BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)初步形成了準(zhǔn)確率較高且符合臨床實(shí)際的BCL 證候要素及其常見組合的中醫(yī)辨證診斷模型，為冠心病早期中醫(yī)證候診斷提供了客觀依據(jù)，為中醫(yī)辨證體系規(guī)范化、客觀化提供了可行策略。但本研究?jī)H涉及中醫(yī)四診信息，尚未涉及生物學(xué)指標(biāo)，證候要素與生物學(xué)實(shí)質(zhì)間的關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)的興起，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)的開發(fā)，為中醫(yī)證候的生物學(xué)實(shí)質(zhì)研究提供了先進(jìn)技術(shù)手段。今后研究應(yīng)充分利用數(shù)據(jù)挖掘算法中的最新研究成果，并結(jié)合新興生物學(xué)技術(shù)，開展跨學(xué)科、跨領(lǐng)域、多角度的中醫(yī)證候客觀化研究。