邊倩，解新科，寇小妮，吳昭利

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，目前全球大約有2.57 億慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者[1]。我國肝硬化代償期進展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%[2]，處于代償期的患者5 年生存率為14%[3]；一旦進展至失代償期，各種并發(fā)癥的風(fēng)險也會顯著增加，嚴(yán)重者甚至危及生命。因此，當(dāng)患者處于代償期或代償前期應(yīng)及時干預(yù)阻斷，延緩其進入失代償期，甚至可逆轉(zhuǎn)肝硬化、肝纖維化。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化多屬瘀血阻絡(luò)證，病位以肝脾為主。本研究采用自擬方軟肝化瘀飲輔助恩替卡韋分散片治療CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月－2019 年4 月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科門診CHB 肝硬化代償期患者60 例，采用隨機數(shù)字表法，按照就診先后順序隨機抽取裝有分組信息的牛皮紙信封，按照1∶1 比例分為治療組和對照組各30 例。治療組男24 例，女6 例；年齡16～63 歲，平均（45.90±11.51）歲；平均住院日7.69 d。對照組男21 例，女9 例；年齡27～60 歲，平均（41.40±7.74）歲；平均住院日為7.88 d。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（SZFYIEC-PJ-KY-2017 年第[12]號）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》[2]、《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[4]、《乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理》[5]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。病原學(xué)診斷：①乙肝表面抗原（HBsAg）陽性≥6 個月；②目前血清HBsAg 陽性和/或乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陽性?？共《局委煒?biāo)準(zhǔn)：①具有肝硬化客觀指征；②HBV-DNA陽性。肝硬化代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要指征。①影像檢查：腹部彩超提示肝硬化或早期肝硬化；②內(nèi)鏡或食管吞鋇X 線檢查可見食管胃底靜脈曲張；③上腹部CT 或MRI 顯示肝硬化或早期肝硬化；④肝穿刺或腹腔鏡活組織檢查確診為肝硬化。（2）次要指征。①血清學(xué)指標(biāo)：肝功能異常[如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素升高，白蛋白含量下降，血清蛋白A/G 倒置，凝血酶原時間延長等]，或肝纖維化四項[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原N 端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（ⅣC）]水平升高；②癥狀：乏力、食欲減少、消瘦、腹脹、上腹或右脅肋隱痛等，一般屬Child-Pugh A 級；③體征：觸診見肝臟質(zhì)地變硬、肝緣變鈍、脾大等。主要指征除第④項外，其他任一項加部分次要指征及病原學(xué)診斷即可確診為肝硬化代償期。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定瘀血阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①脅肋隱痛或刺痛，痛有定處；②脅肋下積塊。次癥：①乏力；②納呆；③口干苦；④腹脹。舌脈：舌質(zhì)紫黯或有瘀點瘀斑，或舌下脈絡(luò)迂曲。具備主癥1 項和次癥2 項及以上者，參考舌脈即可明確辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡16～65 歲；②符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③HBV-DNA＞2000 IU/mL，符合抗病毒治療條件且目前僅用恩替卡韋分散片抗病毒治療，并對其未產(chǎn)生耐藥者；④患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他嗜肝病毒感染；②由藥物、酒精或其他因素等所致ALT 升高；③診斷為肝硬化失代償期、肝癌、脂肪肝、慢性重型肝炎；④合并自身免疫性肝炎；⑤合并精神病或心、腦、肺、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾?。虎捱^敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏。

1.6 治療方法

對照組予恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批號P201542520815691，0.5 mg/片），每次1 片，每日1 次，口服。治療組在對照組基礎(chǔ)上予軟肝化瘀飲[醋鱉甲（先煎）15 g、當(dāng)歸15 g、丹參15 g、川芎15 g、焦山楂10 g、桃仁15 g、柴胡15 g、白芍15 g、枳殼12 g、茯苓15 g、三七粉（沖服）3 g、甘草9 g。陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑科制備，每日1 劑，煎成2 袋，200 mL/袋]，每次1 袋，每日2 次，口服。2 組均4 周為1 個療程，連續(xù)6 個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 肝功能、肝纖維化四項及病毒學(xué)指標(biāo)

于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，采用IFCC 法檢測ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平（日立7600020 全自動生化分析儀，試劑由美國RANDOX 公司提供）。采用熒光定量PCR 檢測HBV-DNA 水平，嚴(yán)格按照試劑盒（中山大學(xué)達安基因股份有限公司）說明進行操作。統(tǒng)計2 組治療后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率。

1.7.2 門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度

于治療前后在患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采用德國西門子X300 彩超診斷儀檢測門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度，由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科肝臟彩超室專業(yè)人員操作。

1.7.3 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)、纖維化-4 指數(shù)

于治療前后檢測2 組AST 和血小板比值指數(shù)（APRI）評分、纖維化-4（FIB-4）指數(shù)。APRI＝（AST/正常值上限）×100÷血小板計數(shù)（109/L）；FIB-4 指數(shù)＝（年齡×AST）÷（血小板計數(shù)×ALT的平方根）[7-8]。

1.7.4 中醫(yī)證候評分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]進行中醫(yī)證候評分。按脅痛、脅肋下積塊、納呆、口干苦、腹脹、乏力程度及舌質(zhì)的無、輕、中、重程度，分別計0、2、4、6 分，各項癥狀評分之和為中醫(yī)證候積分。

1.7.5 Child-Pugh 評分

于治療前后采用Child-Pugh 評分[9]評估肝功能狀況，根據(jù)肝性腦病、腹水、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間延長5 個指標(biāo)的不同程度分為3 級：A 級為5～6 分，B 級為7～9 分，C 級為10～15 分。評分越高，提示肝功能越差。

1.7.6 不良反應(yīng)

觀察2 組治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：血清肝纖維化四項中2 項以上下降≥50%或降至正常；血清肝功能指標(biāo)基本正常；中醫(yī)癥狀體征明顯改善，70%≤積分減分率＜95%。有效：血清肝纖維化四項中任意2 項下降≥25%且＜50%；血清肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)；中醫(yī)癥狀體征明顯改善，30%≤積分減分率＜70%。無效：未達到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。積分減分率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗；等級分組資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較

治療組總有效率為86.67%（26/30），對照組為66.67%（20/30），2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者臨床療效比較（例）

2.2 2 組治療前后血清肝功能水平比較

與本組治療前比較，2 組治療后ALT、AST 水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組ALT、AST 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后血清肝功能水平比較（，U/L）

表2 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后血清肝功能水平比較（，U/L）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.3 2 組治療前后肝纖維化四項比較

與本組治療前比較，2 組治療后HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。見表3。

表3 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后肝纖維化四項水平比較（，ng/mL）

表3 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后肝纖維化四項水平比較（，ng/mL）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01

2.4 2 組乙肝病毒脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰率比較

治療組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為86.67%（26/30），對照組為83.33%（25/30），2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.862）。

2.5 2 組治療前后門靜脈主干內(nèi)徑與脾臟厚度比較

與本組治療前比較，2 組治療后門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組治療后門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度比較（，mm）

表4 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度比較（，mm）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.6 2 組治療前后天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比值指數(shù)、纖維化-4 指數(shù)比較

與本組治療前比較，2 組治療后APRI、FIB-4 指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組APRI、FIB-4 指數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后APRI、FIB-4 指數(shù)比較（，分）

表5 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后APRI、FIB-4 指數(shù)比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.7 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較，2 組治療后中醫(yī)證候積分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，分）

表6 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.8 2 組治療前后Child-Pugh 評分比較

與本組治療前比較，2 組治療后Child-Pugh 評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組Child-Pugh 評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表7。

表7 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后Child-Pugh 評分比較（，分）

表7 2 組CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者治療前后Child-Pugh 評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.9 不良反應(yīng)

2 組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肝硬化屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“臌脹”等范疇，主要病因有外感六淫邪毒、飲食不節(jié)、情志不舒、肝病失治續(xù)發(fā)等，臨床上常多病因混合致病，以致陰陽失調(diào)、臟腑失和，乃本虛標(biāo)實之證。周仲瑛教授認(rèn)為，在病情不同階段，病理因素著重點不同，“濕熱瘀毒郁結(jié)”是肝硬化的主要病機特點，肝炎伴有肝纖維化、肝硬化階段，“瘀熱”病機逐漸成為主要矛盾[11]。同時，情志失調(diào)、飲食不節(jié)、脾虛濕困、正虛瘀結(jié)亦可影響發(fā)病，如《素問.臟氣法時論篇》有“肝病者……令人善怒”，李杲有“百病皆由脾胃生”。本病病位在肝、脾、腎，其特點是初起在肝，之后傳脾，久之及腎，終致臟腑氣血陰陽衰敗、氣血逆亂。研究表明，中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化方面具有獨特優(yōu)勢[12-17]。筆者認(rèn)為，肝硬化主要病理基礎(chǔ)為瘀血阻絡(luò)，病位以肝、脾兩臟為主，及早干預(yù)治療，防止其進一步發(fā)展尤為重要。軟肝化瘀飲中醋鱉甲軟堅散結(jié)，丹參、桃仁、三七粉活血祛瘀通經(jīng)，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，川芎行氣散血，柴胡疏肝解郁，白芍補血合營、柔肝平肝，枳殼疏肝理氣、散瘀止痛，焦山楂、茯苓健脾胃、行氣利水滲濕，甘草補脾和胃、緩急止痛、和中補虛，全方共奏軟肝散結(jié)、活血化瘀、疏肝健脾、行氣化濕之功。

CHB 肝硬化代償期是感染乙肝病毒導(dǎo)致肝臟肝小葉進行性纖維化的結(jié)果，阻斷肝纖維化是防止進一步向肝硬化代償期發(fā)展，并阻止其進展至失代償期，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化的關(guān)鍵。ALT、AST 廣泛存在于肝細(xì)胞中，隨著肝硬化病情變化，肝細(xì)胞被損傷而壞死，大量ALT、AST 釋放入血[18]，使AST、ALT 水平持續(xù)升高，故檢測AST、ALT 可反映肝硬化的進展情況。血清HA 主要由星狀細(xì)胞合成，在慢性肝病時肝星狀細(xì)胞被激活，HA 產(chǎn)生增加，導(dǎo)致血清HA 水平升高[19]。肝臟受損程度越嚴(yán)重，血清HA 水平越高，故可作為早期診斷指標(biāo)。LN 是肝細(xì)胞外基質(zhì)的非膠原糖蛋白，其含量與肝病纖維化和炎性細(xì)胞浸潤程度有關(guān)[20]，肝硬化時LN 水平明顯升高，這對肝硬化的診斷有提示意義。PⅢNP 是肝內(nèi)膠原蛋白增加的主要成分。董紅筠等[21]研究顯示，血清Ⅲ型前膠原升高與肝臟病理組織檢查結(jié)果呈顯著正相關(guān)，若慢性肝炎患者血清PⅢNP 持續(xù)升高，則有發(fā)展為肝癌的可能。血清ⅣC 水平與肝纖維化肝內(nèi)炎性反應(yīng)、壞死程度及肝竇壁ⅣC 免疫組化染色反應(yīng)程度顯著相關(guān)[10]，是肝纖維化診斷的重要指標(biāo)。血清HBV-DNA 是反映HBV復(fù)制活躍程度及傳染性的最直接指標(biāo)，也是觀察抗病毒藥物療效、預(yù)后和指導(dǎo)抗病毒藥物應(yīng)用的重要指標(biāo)之一[22-23]。Groshar 等[24]及張文勝等[25]認(rèn)為，脾臟體積增大是肝硬化較敏感指標(biāo)之一。本研究顯示，治療組和對照組的總有效率分別為86.67%、66.67%，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；2 組治療后ALT、AST、HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平下降，2 組APRI、FIB-4 指數(shù)均下降，且治療組上述指標(biāo)改善均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。2 組治療后門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度明顯下降（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組患者 HBV-DNA 水平均較前明顯下降，治療組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為86.67%，對照組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為83.33%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明在抗病毒方面2 組無明顯差異。2 組在對脅痛、脅肋下積塊、口干苦、納呆、舌質(zhì)等均有不同程度改善，2 組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Child-Pugh 評分法可使各自獨立的肝功能指標(biāo)得以全面考慮，本研究中2 組治療后Child-Pugh 評分下降，治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，軟肝化瘀飲輔助恩替卡韋分散片治療CHB 肝硬化代償期瘀血阻絡(luò)證患者療效較好，可改善患者臨床癥狀及肝功能、肝纖維化水平，改善APRI、FIB-4 指數(shù)、Child-Pugh 評分，且未見明顯不良反應(yīng)。今后應(yīng)進一步擴大樣本量，延長治療時間，增加隨訪，提供更多的監(jiān)測指標(biāo)，使研究更加完善，以期為CHB肝硬化代償期患者提供更有效的治療方法。