靳瑞娟 黃錦釗 汪建華 陳傳明 李福彰 靳秀麗

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山市博愛(ài)醫(yī)院，中山市婦女兒童醫(yī)院影像科 (廣東 中山 528403)

2.廣州開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院影像科 (廣東 廣州 510730)

遺傳代謝性腦病( genetic metabolic encephalopathy)是由于先天性代謝紊亂導(dǎo)致底物或中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物的減少或蓄積，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征異常，并引起機(jī)體進(jìn)行性損害的一組疾病。其種類繁多，臨床表現(xiàn)各異，易誤診、漏診，甚至是嬰幼兒猝死的主要病因。診斷需依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，確診需要基因檢查，MRI檢查有助于縮小鑒別診斷范圍，在早期診斷中具有重要優(yōu)勢(shì)[1]，但部分遺傳代謝性腦病影像特征及鑒別診斷價(jià)值尚處于探索中，特此對(duì)我院確診的遺傳代謝性腦病DWI序列影像特征進(jìn)行總結(jié)，增加這方面認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2019年1月在我院確診的具備完整影像資料的遺傳代謝腦病患兒臨床及影像資料，分析DWI序列信號(hào)特征。其中男10例，女6例，確診年齡為1個(gè)月～10歲，平均年齡(6±1.2)歲。

1.2 檢查方法 患兒口服10%水合氯醛鎮(zhèn)靜，劑量為0.5mL/kg，待其入睡后進(jìn)行掃描。選擇層厚5mm，層間距0.5mm，F(xiàn)OV 20cm×20cm。 行橫斷面T1WI序列 (TR 7500ms，TE 61ms)、T2FLAIR (TR 9000ms，TE 112ms)掃描，以及矢狀面及橫斷面T2WI (TR 3200ms，TE 126ms)，橫斷面 DWI(TR 3200ms，TE 72ms，b=0和1000s/mm2)掃描。9例增加了MRA及MRS掃描。MRA采用三維時(shí)間飛躍法，在后處理工作站進(jìn)行3D-MPR，重建層厚以顯示目標(biāo)血管最佳為準(zhǔn)，任意方向。MRS，1H-MRS：采用多體素掃描，測(cè)量病灶Cho/Cr、Lac峰、NAA峰值，波譜數(shù)據(jù)通過(guò)波譜軟件包進(jìn)行自動(dòng)后處理，正常區(qū)域或腦脊液區(qū)域Lac峰測(cè)量作為對(duì)照。

1.3 圖像分析 由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生獨(dú)立單盲進(jìn)行觀察、分析，分析病灶的部位、各序列的信號(hào)特點(diǎn)，當(dāng)2名醫(yī)生意見(jiàn)不同時(shí)，與兒科醫(yī)師共同閱讀MRI資料通過(guò)討論達(dá)成一致結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 遺傳代謝性腦病的發(fā)病部位、信號(hào)特征 病例包括8例線粒體腦肌病(MELAS綜合征)，3例ALD，1例CD，1例GA-1，1例MD，2例MSUD。線粒體腦肌病(MELAS綜合征)：頂、枕葉及顳葉病灶均見(jiàn)，反復(fù)發(fā)作，舊病變會(huì)萎縮，新發(fā)病灶T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，F(xiàn)lair序列呈高信號(hào)，未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，急性期病灶DWI高信號(hào)，ADC圖呈稍高信號(hào)(圖1-2)。其中1例呈對(duì)稱性病變。MRS病灶及腦脊液出現(xiàn)乳酸峰，病灶呈游走性，病灶與MRA供血區(qū)域不吻合。ALD：雙側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)及枕角旁、頂枕葉白質(zhì)內(nèi)對(duì)稱蝶翼狀分布異常信號(hào)影，病灶部分?jǐn)U散受限，胼胝體壓部受累，F(xiàn)lair序列呈高信號(hào)，急性期見(jiàn)分層樣強(qiáng)化，DWI序列部分呈高信號(hào)(圖3)。CD：雙側(cè)丘腦、蒼白球、枕葉、小腦齒狀核及深部白質(zhì)受累，雙側(cè)腦白質(zhì)彌漫水腫，T2WI白質(zhì)較同齡兒信號(hào)明顯增高，DWI序列呈高信號(hào)，髓鞘未發(fā)育，雙側(cè)內(nèi)囊及腦干髓鞘存在(圖4)。GA-1：雙側(cè)殼核、蒼白球?qū)ΨQ病變，T2WI呈稍高信號(hào)，DWI序列呈高信號(hào)，自發(fā)性硬膜外血腫，兩側(cè)放射冠區(qū)T2WI 腦白質(zhì)信號(hào)較同齡偏高，髓鞘發(fā)育落后，腦室擴(kuò)大，腦溝腦裂加深、增寬(圖5)。MD：雙側(cè)顳葉片狀對(duì)稱性病變，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，F(xiàn)lair序列呈低信號(hào)，未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，急性期病灶DWI高信號(hào)，髓鞘發(fā)育落后，腦室擴(kuò)大，腦溝腦裂加深、增寬，慢性硬膜下血腫(圖6)。MSUD ：新生兒期發(fā)病，髓鞘部位見(jiàn)明顯高信號(hào)，腦橋背部、大腦腳、雙側(cè)丘腦、內(nèi)囊、半卵圓區(qū)腦白質(zhì)DWI明顯高信號(hào)，ADC圖低信號(hào)(圖7)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ALD患兒血皮質(zhì)醇平均為(3.6±1.0)μg/dL(4.2～22.3μg/dL) 。CD及MELAS綜合征均發(fā)現(xiàn)腦脊液及血乳酸增高。MD銅藍(lán)蛋白＜0.08g/L; 頭發(fā)光鏡檢查，可見(jiàn)念珠及扭曲樣改變。GA-1：血戊二酰肉堿和尿中戊二酸含量增高，血乳酸增高。MSUD亮氨酸(Leu)2857.07μmol/L(正常參考值60～300μmol/L)， 約為正常值的9.3倍；纈氨酸(Val)974.68μmol/L(正常參考值60～250μmol/L)，約為正常值的3.9倍。

2.3 臨床特征 MELAS綜合征除了癲癇、還有頭痛、肌無(wú)力、心功能異常、主要以高乳酸血癥伴腦卒中樣發(fā)作為特征。ALD均以發(fā)育倒退為特征，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)不清，肌力減低或疲勞，皮膚色素沉積，記憶力、理解力、視力下降。CD發(fā)育遲緩、巨腦、肌張力低下，以后肌張力增高，轉(zhuǎn)為痙攣癱，伴智力低下、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。MD，抽搐頻繁發(fā)作，營(yíng)養(yǎng)不良，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)黃短、稀疏、卷曲、發(fā)質(zhì)脆。GA-1患兒以外傷就診，臨床評(píng)估精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。MSUD新生兒期發(fā)病，表現(xiàn)為吮吸無(wú)力、抽搐、四肢肌張力增高，異?？摁[，分泌體液有特殊的楓糖臭味。

3 討論

遺傳代謝病目前尚缺乏根據(jù)影像特征進(jìn)行分類的標(biāo)準(zhǔn)，基本病理生理機(jī)制為正常生化物質(zhì)缺乏和或?qū)δX實(shí)質(zhì)具有毒性作用的異常生化物質(zhì)聚集，導(dǎo)致腦能量代謝障礙、神經(jīng)元變性和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫，因此，DWI序列具有重要診斷價(jià)值[2]，不同種類的代謝病導(dǎo)致擴(kuò)散受限的機(jī)制不盡相同。MELAS綜合征因線粒體遺傳基因的突變導(dǎo)致線粒體酶的功能缺陷，ATP生成障礙而出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害，急性期高乳酸血癥導(dǎo)致血管舒張，病變區(qū)為血管源性水腫，慢性期主要是能量供應(yīng)不足導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫[3]。人們對(duì)遺傳代謝病總體印象是病灶對(duì)稱性改變，但MELAS綜合征例外，病灶不對(duì)稱，當(dāng)然本研究中一例也出現(xiàn)了雙側(cè)枕葉對(duì)稱性病變。ALD屬于X染色體連鎖隱性遺傳的代謝性疾病，目前認(rèn)為主要由于腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦白質(zhì)進(jìn)行性髓鞘脫失及組織中飽和非分枝極長(zhǎng)鏈脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA) 病理性堆積引起的多系統(tǒng)疾病。ALD主要病理改變是腦白質(zhì)進(jìn)行性脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)功能不全。病灶由中央?yún)^(qū)、中間區(qū)和周緣區(qū)組成。中央?yún)^(qū)為斑片狀，系軸索及少突膠質(zhì)細(xì)胞，中間區(qū)為特征性血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及處于不同階段脫髓鞘改變的軸索，可見(jiàn)髓鞘破壞明顯、軸索脫失,炎性反應(yīng)顯著，表現(xiàn)為含有大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，急性期病灶DWI擴(kuò)散受限[4-5]。N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)是神經(jīng)系統(tǒng)的特定代謝產(chǎn)物，CD患兒由于缺乏天門冬氨酸?；?aspartoacylase)導(dǎo)致NAA不能正常代謝而在腦內(nèi)堆積，進(jìn)入腦脊液、血循環(huán)，從而發(fā)生NAA酸血癥和酸尿癥，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌。病理表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松變色，其內(nèi)有多量充滿液體的空腔，呈海綿狀，伴髓鞘水腫，星形細(xì)胞腫脹，內(nèi)含腫脹的異常線粒體，又稱“海綿狀腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良”，主要表現(xiàn)為彌漫性對(duì)稱性白質(zhì)病變[6-7]。MD又稱“卷發(fā)綜合征”，是由于銅-鋅超氧化物歧化酶缺乏，引起氧化功能受損，導(dǎo)致超氧化物積聚及神經(jīng)元損害。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腦、肝及結(jié)締組織細(xì)胞中賴氨酰氧化酶活性減低顯著降低眾多器官和結(jié)締組織的強(qiáng)度，因此，MD患兒的血管扭曲、動(dòng)脈彈性降低，因此，MRA顯示動(dòng)脈分支明顯增多，呈“螺絲錐”樣改變[8]。GA-1為戊二酰輔酶A脫氫酶(Glutaryl-CoA Dehydrogenase，GCDH)基因缺陷所致的常染色體遺傳性疾病。GCDH缺陷時(shí)，戊二酸和3－羥基戊二酸在組織和體液堆積導(dǎo)致神經(jīng)毒性，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害[9]。MD和GA-1均有慢性硬膜下積液、髓鞘發(fā)育落后、腦溝加深增寬的特點(diǎn)，受累部位明顯不同，如果經(jīng)驗(yàn)不足會(huì)誤診為外傷所致硬膜下積液，應(yīng)結(jié)合臨床及發(fā)育史謹(jǐn)慎做出診斷。MSUD是一種支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)代謝紊亂疾病，由于支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合體的先天性缺陷，支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨基后形成支鏈 α-酮酸不能氧化脫羧，進(jìn)而使組織中支鏈α-酮酸堆積，隨體液排出，產(chǎn)生類似楓糖的氣味，故得名“楓糖尿癥”。在MSUD患者中，髓鞘化的白質(zhì)區(qū)域由于細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)堆積，如谷氨酸酯和乳酸鹽的增加、髓磷脂脂質(zhì)和髓磷脂蛋白的合成減少，造成細(xì)胞內(nèi)外滲透壓不均，造成細(xì)胞內(nèi)水腫，水分子彌散受限導(dǎo)致，因此，DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)[10]。在未髓鞘化的區(qū)域，由于血腦屏障的改變，水分子的擴(kuò)散能力增強(qiáng)，呈血管源性水腫表現(xiàn)，ADC上呈高信號(hào)[11]。但本組病例均發(fā)病較早，病灶均累及髓鞘部位，未見(jiàn)白質(zhì)水腫改變。出現(xiàn)DWI擴(kuò)散受限的疾病除了本組疾病，還有苯丙酮尿癥 (phenylketonuria，PKU) 、酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥、甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia，MMA)、尿素循環(huán)障礙(urea cycle disorders，UCD)、Leigh病等[1,12-13]。

圖1 19歲男性患兒，MELAS綜合征。1A：左枕葉Flair序列呈高信號(hào)；1B：ADC圖部分高信號(hào)，結(jié)合DWI圖提示新舊病灶混雜，血管源性水腫為主；1C：半年后復(fù)查，右枕葉新發(fā)病變，MRS見(jiàn)倒置的乳酸峰。圖2 8歲男性患兒，雙側(cè)枕葉對(duì)稱性病變，F(xiàn)lair序列呈高信號(hào)。圖3 5歲ALD男性患兒，雙側(cè)側(cè)腦室三角白質(zhì)花環(huán)樣強(qiáng)化。圖4 4月CD女性患兒，雙側(cè)丘腦、蒼白球、枕葉、小腦齒狀核及深部白質(zhì)DWI稍高信號(hào)。圖5 1歲3月女性戊二酸尿癥Ⅰ型患兒。5A：雙側(cè)殼核、蒼白球?qū)ΨQT2WI高信號(hào)，右側(cè)額、顳葉硬膜下血腫，腦溝增寬、加深；5B：雙側(cè)殼核、蒼白球?qū)ΨQ性DWI序列高信號(hào)。圖6 4月MD男性患兒，雙側(cè)顳葉病變。6A：Flair序列呈低信號(hào)，左頂部慢性硬膜下血腫呈高信號(hào)；6B：雙側(cè)顳葉病變T2WI呈高信號(hào)，腦溝增寬、加深，MRS見(jiàn)乳酸峰；6C：MRA顯示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血管分支增多。圖7 出生6天男性MSUD患兒，雙側(cè)丘腦DWI序列明顯高信號(hào)。

病灶擴(kuò)散加權(quán)特征需要結(jié)合DWI信號(hào)及ADC圖解讀。MELAS綜合征隨著病程演變，體現(xiàn)著反復(fù)發(fā)作、游走性特征，急性期腦回腫脹改變，DWI呈高信號(hào)，ADC圖及Flair序列呈高信號(hào)也提示病灶以血管源性水腫為主，這一點(diǎn)恰與腦炎及腦梗塞病灶急性期表現(xiàn)相反。慢性期ADC圖呈現(xiàn)低信號(hào)，體現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫，反復(fù)發(fā)作則信號(hào)混雜，出現(xiàn)皮層萎縮和多發(fā)性軟化灶，病變周圍出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生和小血管增多。有作者報(bào)道有合并腦出血的病例，還有作者認(rèn)為慢性期病灶會(huì)出現(xiàn)軟化灶，也會(huì)累及基底核團(tuán)[14-15]，本研究病例均未見(jiàn)上述征象。MD的DWI特征與MELAS綜合征有相似的地方，血管源性和細(xì)胞毒性水腫病變均存在。本例首診表現(xiàn)雙側(cè)顳葉對(duì)稱性腦水腫，DWI低信號(hào)，ADC圖呈高信號(hào)，提示血管源性水腫，但慢性期表現(xiàn)為腦萎縮，雙側(cè)顳葉水腫消失，與文獻(xiàn)觀點(diǎn)不一致的地方是未發(fā)現(xiàn)基底節(jié)細(xì)胞毒性水腫征象[16]。ALD、CD及MSUD患兒的急性期病灶擴(kuò)散受限，均是由于代謝產(chǎn)物蓄積引起的。ALD的病變DWI擴(kuò)散受限及強(qiáng)化的區(qū)域均在中間區(qū)，通過(guò)DWI信號(hào)的演變也可以推測(cè)病情的進(jìn)展情況[5]。MSUD患兒的髓鞘內(nèi)水腫ADC圖呈明顯低信號(hào)，而髓鞘外的水腫為間質(zhì)性水腫[17]。

多數(shù)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良以髓鞘未形成或發(fā)育落后為特征，MRI對(duì)髓鞘發(fā)育的細(xì)節(jié)評(píng)估具有明顯優(yōu)勢(shì)[18]，但診斷中需要熟悉不同月齡兒童的正常MRI髓鞘出現(xiàn)情況，更要了解兒童遺傳代謝腦病不典型征象及不同發(fā)展階段的影像特點(diǎn)。GA-1除了基底節(jié)信號(hào)異常外，會(huì)伴隨腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育落后，腦溝加深、腦裂增寬。MD除了典型表現(xiàn)也會(huì)出現(xiàn)髓鞘發(fā)育落后，腦溝加深、腦裂增寬，也有作者認(rèn)為除了白質(zhì)病變，還會(huì)累及基底節(jié)的報(bào)道，筆者考慮與患者檢查時(shí)機(jī)、個(gè)體差異有關(guān)[19]。ALD及MELAS一般不會(huì)出現(xiàn)髓鞘發(fā)育不良，但臨床表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，MELAS綜合征也會(huì)在發(fā)作期出現(xiàn)智力倒退。CD以白質(zhì)彌漫病變合并基底節(jié)異常信號(hào)為特征，髓鞘未發(fā)育，白質(zhì)T2WI信號(hào)明顯增高，而內(nèi)囊不受累，因此，T1WI會(huì)顯示相對(duì)增粗的內(nèi)囊高信號(hào)。CD臨床也有影像表現(xiàn)不典型的病例報(bào)道，即僅有基底節(jié)受累，白質(zhì)不受累，還有彌漫性皮質(zhì)異常，無(wú)明顯的白質(zhì)異常的情況，甚至首次發(fā)病出現(xiàn)與腦梗塞相似的影像，后期腦發(fā)育未見(jiàn)明顯異常的輕型病例[20-21]。本研究中部分病例僅個(gè)例，MRI病灶呈雙側(cè)對(duì)稱分布的征象存在多種病因[22]，需要拓展思維，關(guān)注一些疾病的伴隨征象及不典型影像表現(xiàn)，積極嘗試應(yīng)用MRS和ASL等功能影像技術(shù)，結(jié)合多種輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷。

綜上所述，DWI對(duì)兒童遺傳代謝性疾病診斷有重要價(jià)值，彌補(bǔ)既往通過(guò)受累部位及平掃信號(hào)特征診斷信息的欠缺，對(duì)疾病的演變及判斷預(yù)后有提示作用。