王銘增，周子朋，郭會卿，張開，杜巧芳

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

痛風(fēng)是常見的代謝障礙性風(fēng)濕病，主要原因是人體內(nèi)不正常的嘌呤代謝和尿酸排泄，使患者體內(nèi)過高的尿酸引起尿酸鹽沉聚的一種異質(zhì)性疾病[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)是痛風(fēng)病中最讓人難以忍受的，也是臨床上最常見的一種，它的發(fā)生是由于體內(nèi)單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)晶體過多地沉聚在關(guān)節(jié)腔，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在AGA的發(fā)病過程中發(fā)揮不可或缺功能的是單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，在MSU晶體激發(fā)AGA發(fā)生的過程中由NLRP3炎性體刺激產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)扮演了重要角色，是AGA發(fā)作的重要炎性因子[3-4]。同時，還有更多其他的炎性因子如IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等參與了AGA的關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，具有不同的促進作用[5-6]。梔黃止痛散是全國名老中醫(yī)王宏坤老師的經(jīng)驗方，在臨床上消腫止痛的效果明顯，治療AGA療效顯著，目前，梔黃止痛散外敷對細(xì)胞炎性因子的影響報道較少。筆者采用梔黃止痛散治療AGA療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年7月至2019年6月在河南省中醫(yī)院風(fēng)濕病科就診的AGA患者60例，隨機平均分為梔黃止痛散組和安康信組。梔黃止痛散組男27例，女3例；年齡23～62(42.53±9.26)歲；本次發(fā)作病程1～12(4.73±2.72) d。安康信組男28例，女2例；年齡25～64(41.17±7.74)歲；本次發(fā)作病程1～10(4.57±2.36) d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷分別參照：①美國風(fēng)濕病學(xué)會與歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟于2015年聯(lián)合發(fā)布的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]；②國家中醫(yī)藥管理局于1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]辨病為痛風(fēng)病，辨證符合濕熱蘊結(jié)證。

1.3 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時符合以上西醫(yī)和中醫(yī)的兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者的年齡大于18歲且不超過65歲；③治療期間未服用其他相似藥物；④患者按研究要求進行治療和復(fù)診；⑤受試者知情且自愿參與本研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的肝腎功能受損、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病等其他內(nèi)科疾??；②患病關(guān)節(jié)局部不適宜使用本次治療所用外用藥者；③患有其他風(fēng)濕疾病者；④患有嚴(yán)重精神障礙，不能按要求治療者；⑤孕期前后及哺乳期女性患者；⑥對本次臨床研究所使用的梔黃止痛散和安康信過敏者。

1.4 治療方法安康信組采用口服安康信(依托考昔片，國藥準(zhǔn)字 J20180057，60 mg)，首次疼痛發(fā)作確診后立即給予服用，起始給予口服120 mg，第2天及以后每次60 mg，每日1次。梔黃止痛散組在安康信組治療基礎(chǔ)上給予梔黃止痛散外敷于腫痛關(guān)節(jié)處。梔黃止痛散是王宏坤教授應(yīng)用多年的經(jīng)驗方，方藥組成：梔子40 g，醋乳香30 g，醋沒藥30 g，黃柏30 g，赤小豆20 g，赤芍20 g，大黃35 g，土茯苓25 g，白蘞15 g，白芷15 g，木香20 g，姜黃25 g，萆薢30 g，天花粉30 g，冰片3 g，人工麝香0.5 g(藥物來源于河南省中醫(yī)院中藥房)。使用時每次取30 g梔黃止痛散與蜂蜜置于小碗中，將其攪拌成糊狀，取適量藥物均勻涂抹于紗墊上，然后將其包裹于關(guān)節(jié)腫痛處，繃帶固定，每日換1次。兩組療程均為兩周?；颊邔ο鄳?yīng)治療方案不能耐受，癥狀加重，需加用其他藥物如糖皮質(zhì)激素等，則對該患者的研究立即終止。

治療期間囑患者：①盡可能充分臥床休息，將患側(cè)肢體適當(dāng)墊高以促進消腫；②每日攝入足量的飲水；③飲食要避免辛辣油膩，禁止吸煙喝酒，忌食動物內(nèi)臟、各種海鮮、豆制品等含有高嘌呤食物。

1.5 觀察指標(biāo)①視覺模擬評分(visual analoguescale，VAS)[9]，本病的主要特點之一就是受累關(guān)節(jié)的疼痛，因此，將患者疼痛的變化作為評價治療效果的重要參考指標(biāo)。分別在治療前和治療第3天、第7天、第14天讓患者根據(jù)疼痛程度填寫VAS表。②分別檢測兩組患者治療前及治療第7天、第14天血尿酸(uric acid，UA)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平及血清IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α 炎性細(xì)胞因子水平檢測。檢測方法嚴(yán)格按照試驗設(shè)計時間對入組患者采血，通過離心法提取血清，于實驗室中運用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α。試劑盒由深圳欣博盛公司生產(chǎn)。ESR、CRP、UA采用本院檢驗科檢測結(jié)果。③治療前及治療第7天、第14天檢查血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能等安全性指標(biāo)，出現(xiàn)異常情況隨時記錄，并及時采取措施。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效3個等級[5]。治愈：癥狀消失，實驗室檢查恢復(fù)到正常范圍內(nèi)；好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)腫脹消減，疼痛緩解，實驗室檢查有改善；無效：癥狀及實驗室檢查無改善或加重。

有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

最終安康信組30例、梔黃止痛散組29例按治療方案要求完成本次研究。1例患者因外敷梔黃止痛散出現(xiàn)局部皮膚過敏退出本次研究。

2.1 兩組患者臨床療效比較安康信組有效率為80.0%，梔黃止痛散組有效率為96.6%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例

2.2 兩組患者不同時間VAS比較治療第3天，梔黃止痛散組比安康信組關(guān)節(jié)疼痛減輕明顯(P<0.05)；治療前VAS顯著高于治療過程各時間點，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時間VAS比較 分)

2.3 兩組患者不同時間UA水平比較治療第7天及第14天，梔黃止痛散組UA水平明顯低于安康信組(P<0.05)；治療前后各時間點兩組組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，第7天時安康信組UA水平高于治療前(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間UA水平比較

2.4 兩組患者不同時間ESR、CRP水平比較治療第7天及第14天，梔黃止痛散組ESR和CRP水平明顯低于安康信組(P<0.05)；治療前后各時間點兩組組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組均呈下降趨勢，見表4、表5。

表4 兩組患者不同時間ESR水平比較

表5 兩組患者不同時間CRP水平變化

2.5 兩組患者不同時間血清炎性因子水平比較治療第7天，梔黃止痛散組患者血清因子明顯低于安康信組(P<0.05)。治療后各時間點兩組組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組均呈下降趨勢，見表6-表9。

表6 兩組患者不同時間IL-1β水平比較

表7 兩組患者不同時間IL-6水平比較

表8 兩組患者不同時間IL-8水平比較

表9 兩組患者不同時間TNF-α水平比較

3 討論

本病在中醫(yī)學(xué)上將其歸類為“痹病”范疇，其發(fā)作期主要表現(xiàn)為發(fā)病關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，通常伴有過量食用肥甘厚膩或者大量飲酒的飲食行為。鄧運明指出，痛風(fēng)其本在于脾胃運化功能受損，其標(biāo)在于濕熱痹阻關(guān)節(jié)，雖然痛風(fēng)屬于中醫(yī)“痹證”范疇，但其特別之處在于痛風(fēng)每次發(fā)作均與飲食不節(jié)有關(guān)[10]。宋欣偉認(rèn)為，痛風(fēng)的病因是平素對膏粱肥厚之品食用不節(jié)，再加上對外界風(fēng)寒濕邪不能抵御，三邪相互夾雜侵犯入體，導(dǎo)致寒濕郁而生熱，濕邪困脾，化為痰濁，毒邪阻絡(luò)以致氣血津液不暢，脈道受阻，邪留關(guān)節(jié)，發(fā)為痹痛[11]。紅腫熱痛在中醫(yī)理論中通常為濕邪和熱邪侵襲的表現(xiàn)，而不良的飲食習(xí)慣則會造成脾胃的運化不利，從而內(nèi)生濕熱，二邪蘊結(jié)阻于關(guān)節(jié)從而引發(fā)關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，所以中醫(yī)通常將此病辨證為濕熱蘊結(jié)證。治療本病首先要清熱利濕，濕熱清則經(jīng)絡(luò)通，然后要活血化瘀，瘀血去則氣血行，最后要通絡(luò)止痛，經(jīng)絡(luò)通則痹痛除。梔黃止痛散是全國名中醫(yī)王宏坤教授根據(jù)多年的骨傷科臨床用藥心得總結(jié)而成的經(jīng)驗方。方中重用梔子、大黃，有很好的清熱涼血作用；黃柏清熱燥濕；萆薢、土茯苓利濕化濁[12]，佐以冰片、人工麝香清熱化濁。上藥用蜂蜜調(diào)和均勻后外敷局部，具有較好的消腫止痛功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃可以通過抑制靶向蛋白阻止炎癥信號的傳遞，進而發(fā)揮抗炎作用[13]；梔子中的梔子苷可抑制小鼠模型的炎癥反應(yīng)[14]；萆薢、土茯苓具有較好的降尿酸作用[15]；冰片具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用[16]。

徐曉辰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AGA的發(fā)生過程與 IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等炎性因子的介導(dǎo)有很大的相關(guān)性。IL-1β由NLRP3炎性體促進產(chǎn)生，在患者AGA發(fā)病過程中起到了極大的促進作用，是炎癥反應(yīng)的激發(fā)因子[18-19]。IL-6主要由患者受累關(guān)節(jié)的內(nèi)皮、軟骨及滑膜細(xì)胞生成，對體內(nèi)的多種炎癥反應(yīng)均產(chǎn)生影響，不限于AGA[20]。IL-8在各類炎性因子中作為一個趨化因子，對于體內(nèi)多種炎性細(xì)胞具有激活作用[21]。TNF-α是由多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，參與了多種炎癥反應(yīng)。有研究報道，其廣泛參與了AGA炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的整個過程[22]。黃陽等[23]通過研究表明，西藥治療時配合中藥口服可以促進血清IL-1β和 TNF-α 水平降低。龐學(xué)豐等[24]通過動物實驗表明中藥湯劑可以有效降低大鼠血清中IL-6和IL-8水平。陳興華等[25]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，中藥外敷可以有效降低AGA患者體內(nèi)IL-1β、IL-8的水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，梔黃止痛散組有效率為96.6%，安康信組有效率為80.0%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療第3天，梔黃止痛散組的VAS低于安康信組(P<0.05)；治療第7天、第14天，梔黃止痛散組UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β均低于安康信組(P<0.05)；治療第14天，梔黃止痛散組UA、ESR、CRP水平低于安康信組(P<0.05)。兩組治療后各時間點以上指標(biāo)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上，梔黃止痛散外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效顯著，可顯著降低患者血清炎性因子、ESR、CRP、UA水平，顯著改善患者臨床癥狀。