何自倩，周明姣，李永忠

1四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都610041；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都三六三醫(yī)院超聲科，四川 成都610041；3達(dá)州市通川區(qū)人民醫(yī)院超聲科，四川 達(dá)州635000

肝纖維化是肝病發(fā)展的重要階段，肝病的嚴(yán)重程度隨纖維化程度而變化，早期肝纖維化是可以控制的，但是在纖維化早期，患者沒(méi)有明顯的癥狀，臨床診斷也較困難［1-3］。HBV感染患者剛開(kāi)始出現(xiàn)纖維化時(shí)，超聲檢查結(jié)果中的變化不是很明顯，這也是由于未找到敏感型的檢查指標(biāo)［4-5］。一直以來(lái)，臨床診斷肝纖維程度以肝組織活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，但是組織活檢需要活體取組織，是有創(chuàng)的檢查方式，有些患者不耐受，術(shù)后還會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反映，這限制了組織活檢的廣泛使用［6］。近年來(lái)，剪切波彈性成像（SWE）逐漸在臨床流行起來(lái)，其綜合了二維成像和彈性成像的檢查優(yōu)勢(shì)，能夠定量檢查病灶組織內(nèi)的彈性模量［7］，但是關(guān)于其在評(píng)估HBV感染患者肝纖維化程度之間的研究還存在爭(zhēng)議。肝纖維化程度是決定肝彈性硬度測(cè)值的最重要因素，除此之外，肝組織炎癥活動(dòng)等也可影響慢性患者SWE值，需要多方面考慮，目前關(guān)于此方面的研究較欠缺［8］。本研究針對(duì)SWE檢測(cè)HBV感染患者肝纖維化的程度進(jìn)行研究，并探討其與病理學(xué)分期與炎癥分級(jí)的相關(guān)性，旨在探討SWE的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月～2020年6月確診的HBV感染肝纖維化患者137例作為纖維化組，納入標(biāo)準(zhǔn)：HBV感染并發(fā)肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南》2010年版中的標(biāo)準(zhǔn)［9］；年齡19～75歲；纖維化組患者經(jīng)超聲初步診斷肝纖維化，經(jīng)肝穿刺確診，在穿刺后1周內(nèi)接受SWE檢查；患者各項(xiàng)基礎(chǔ)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟惡性腫瘤；酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性疾病；合并其他部位的惡性腫瘤；伴有其他肝炎病毒感染；既往應(yīng)肝膽系統(tǒng)疾病實(shí)施手術(shù)治療。同期納入HBV感染未出現(xiàn)肝纖維化的患者60例作為對(duì)照組。纖維化組男79例，女58例，年齡43～78歲（58.6±8.2歲）；肝纖維化程度：S1期26例、S2期35例、S3期56例、S4期20例；BMI 23.9±2.4 kg/m2；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）43.6±7.3 U/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）55.2±10.6 U/L；e抗原（HBeAg）陽(yáng)性75例；慢性乙型肝炎炎癥分級(jí)：G1級(jí)42例、G2級(jí)58例、G3級(jí)32例、G4級(jí)5例。對(duì)照組男33 例，女27 例，年齡38～79 歲（59.2±9.6 歲）；BMI 23.5±2.2 kg/m2；血清ALT 45.1±8.0 U/L；血清AST 53.7±9.8 U/L；HBeAg陽(yáng)性31例；慢性乙型肝炎炎癥分級(jí)：G1級(jí)24例、G2級(jí)25例、G3級(jí)11例。兩組年齡、性別、BMI、ALT、AST、炎癥分級(jí)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)要求

1.2 SWE檢測(cè)方法

圖1 兩組患者SWE影像學(xué)示例Fig.1 SWE results of the two groups.

SWE檢查所用儀器為法國(guó)Supersonic AixPlore系列全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1凸陣列探頭，設(shè)置探頭頻率為1～6 MHz?；颊叱恃雠P位，抬起上肢，探頭于右鎖骨中線第4至第5肋間間隙進(jìn)行掃描，當(dāng)?shù)竭_(dá)右葉包膜下約3 cm的肝實(shí)質(zhì)區(qū)域處將模式設(shè)置為彈性成像模式，此模式下檢查需要避開(kāi)血管區(qū)域。在管道結(jié)構(gòu)區(qū)域，讓受試者吸氣并屏住呼吸3～5 s，以進(jìn)行圖像取景和存儲(chǔ)。測(cè)量時(shí)，選擇Q-BOX的直徑為3 cm的感興趣區(qū)域以確定彈性值，觀察彈性圖的顏色，適當(dāng)調(diào)整彈性范圍。當(dāng)所顯示的圖像偏紅和偏藍(lán)時(shí)，需要調(diào)整范圍。重復(fù)測(cè)量5次，取平均值，所測(cè)彈性值為楊氏模量值［10］。

1.3 病理學(xué)纖維化程度判斷標(biāo)準(zhǔn)

肝纖維化程度依據(jù)2000年西安第十次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“病毒性肝炎防治方案”［11］中的標(biāo)準(zhǔn)：S0期，無(wú)肝纖維化；S1期，匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2期，匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3期，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化；S4期，早期肝硬化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩組肝臟彈性模量等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者患者的肝臟彈性模量比較

纖維化組患者的肝臟彈性模量測(cè)定值高于對(duì)照組（9.84±3.17 vs 2.48±0.74 kPa），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.750，P＜0.05）。兩組患者SWE圖例（圖1）。

2.2 不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量比較

不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1），S1期～S4期肝臟彈性模量測(cè)定值逐漸增大。

2.3 SWE鑒別診斷肝纖維化的價(jià)值

繪制ROC曲線，SWE測(cè)定肝臟纖維化值診斷肝纖維化的靈敏度為86.13%、特異度為85.00%、漏診率為13.87%、誤診率為15.00%、ROC曲線下面積AUC值為0.889（圖2）。

表1 不同病理學(xué)分期的肝纖維化患者肝臟彈性模量比較Tab.1 Comparison of liver elastic modulus in patients with different pathological stages(kPa,Mean±SD)

2.4 SWE診斷肝纖維化患者的一般資料對(duì)比

SWE測(cè)定肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化118例，漏診19 例。正確診斷組和漏診組的年齡、BMI、AST、ALT、性別、HBeAg陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）；正確診斷組和漏診組的肝纖維化分期、炎癥分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 SWE診斷肝纖維化患者的影響因素研究

圖2 SWE鑒別診斷肝纖維化的ROC曲線Fig.2 SWE ROC curve for differential diagnosis of hepatic fibrosis.

Logistic回歸模型分析顯示，肝纖維化病理學(xué)分期越高、炎癥分級(jí)越高與肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化呈正相關(guān)（P＜0.05，表3）。

表2 SWE診斷肝纖維化患者的一般資料對(duì)比Tab.2 SWE Comparison of general data on diagnosis of hepatic fibrosis

3 討論

在HBV感染患者中，肝纖維化的持續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致門靜脈高壓癥的并發(fā)癥，肝功能失代償和增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)［12］。最近研究表明，肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過(guò)程，嚴(yán)重的肝纖維化可以通過(guò)治療得到改善［13］。早期診斷常通過(guò)肝組織活檢來(lái)診斷，但組織活檢侵入性強(qiáng)，成本高。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多用于肝纖維化的非侵入性診斷方法，包括血清學(xué)檢測(cè)等［14］。尋找一種準(zhǔn)確的方法來(lái)判斷慢性乙型肝炎病毒感染和肝纖維化患者的肝臟病理學(xué)分類對(duì)患者的病情監(jiān)測(cè)很有意義。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，SWE逐漸發(fā)展起來(lái)，它通過(guò)檢測(cè)剪切波在組織中的傳播速度來(lái)計(jì)算組織的彈性模量。避免了肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)用于組織彈性模量的定量檢測(cè)［15-17］。

表3 SWE診斷肝纖維化患者的影響因素研究Tab.3 SWE Factors affecting the diagnosis of hepatic fibrosis

本研究中，SWE技術(shù)用于定量檢測(cè)S1～S4期HBV感染的肝纖維化患者和無(wú)纖維化患者的肝楊氏彈性模量，發(fā)現(xiàn)肝纖維化組的肝楊氏彈性模量值高于對(duì)照組，且與肝纖維化程度呈正相關(guān)。研究顯示，SWE技術(shù)通過(guò)具體楊氏彈性模量值客觀反映早期肝纖維化（S1、S2期）程度［18］，本研究定量檢測(cè)了S1～S4期HBV感染的肝纖維化發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)S1～S4期的肝彈性模量的測(cè)量值逐漸增加。當(dāng)肝臟組織的病理變化顯示出早期肝纖維化時(shí)，普通二維超聲圖像的變化并不明顯，此時(shí)肝臟的楊氏彈性模量值顯示硬度發(fā)生了變化。SWE在二維圖像的基礎(chǔ)上形成彈性模式圖像，可使用紅色和藍(lán)色標(biāo)記來(lái)檢測(cè)傳感區(qū)域，該區(qū)域的彈性模量的測(cè)量具有良好的客觀性和準(zhǔn)確性，并且SWE通過(guò)分析系統(tǒng)定量檢測(cè)了肝臟組織的楊氏模量值。與傳統(tǒng)彈性成像的定性技術(shù)相比，SWE技術(shù)對(duì)定性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了量化，避免了操作員的主觀評(píng)分和外部不確定因素對(duì)手動(dòng)壓力的干擾，并且可以避免肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，易于操作并生成單個(gè)成像，時(shí)間短，也可用于腹水和肥胖癥患者，因此研究結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠［19］。

ROC曲線分析是診斷和評(píng)估敏感性和特異性的良好工具，定量分析基于曲線的形狀和曲線下的面積，并且不受檢查者的主觀因素影響［20］。ROC 曲線顯示，SWE對(duì)肝纖維化診斷肝纖維化價(jià)值的敏感性和特異性較好。由于在組織變形試驗(yàn)中，持續(xù)存在的原因下不同階段組織的彈性模量（應(yīng)力與應(yīng)變之比）不同，因此肝纖維化程度越高，組織彈性模量的值越大。

SWE主要使用多波成像平臺(tái)，借助探頭發(fā)出不同模式的聲波，以在組織的不同深度產(chǎn)生連續(xù)的聚焦［21］。楊氏模量值是通過(guò)組織密度測(cè)量獲得的，以定量地測(cè)量組織的硬度。在肝纖維化的檢測(cè)中，SWE使用聲輻射力脈沖技術(shù)檢測(cè)肝硬度［22］，通過(guò)分析肝組織中剪切波的傳播速度來(lái)獲得彈性值區(qū)間。它還可以使用紅色和藍(lán)色標(biāo)記在肝硬化區(qū)域執(zhí)行彈性。測(cè)量模量以獲得定量的肝臟組織絕對(duì)硬度值，然后可以根據(jù)相應(yīng)的肝纖維化病理階段評(píng)估纖維化程度。SWE技術(shù)還可以減少醫(yī)師主觀因素和外界因素的干擾，避免肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的影響，加上二維圖像的實(shí)時(shí)引導(dǎo)，提高臨床檢查和診斷的準(zhǔn)確性；SWE技術(shù)對(duì)肝纖維化的診斷具有較高的有效性，高敏感性和特異性，可以為早期肝纖維化的臨床診斷提供準(zhǔn)確的客觀依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化的病理階段越高，炎癥等級(jí)越高與肝臟彈性模量值正確診斷肝纖維化呈正相關(guān)，表明彈性模量值將隨著肝纖維分期的增加而增加，肝臟病理學(xué)的發(fā)展將影響肝臟彈性模量的值；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不同肝炎癥等級(jí)的患者的肝彈性模量存在差異，且肝臟彈性模量與肝炎癥等級(jí)的患者呈正相關(guān)，提示肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)與SWE影像學(xué)檢查相結(jié)合是可行的，利于評(píng)估患者預(yù)后。

SWE通過(guò)二維圖像實(shí)時(shí)引導(dǎo)提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確性，在很多疾病的診斷中均有應(yīng)用［23-25］，可以準(zhǔn)確且客觀地評(píng)估肝纖維化的分期。有研究?jī)H通過(guò)SWE技術(shù)定量檢測(cè)來(lái)對(duì)早期肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)價(jià)［26］，一般是楊氏模量值越高，肝纖維程度越嚴(yán)重。本研究還針對(duì)SWE對(duì)HBV感染肝纖維化患者的纖維化程度及炎癥分級(jí)的關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道，總結(jié)了SWE與HBV感染患者纖維化程度及炎癥指標(biāo)的研究，旨在為臨床提高SWE對(duì)HBV感染肝纖維化患者病理的診斷準(zhǔn)確率提供參考。

綜上所述，SWE診斷HBV感染肝纖維化作為一種無(wú)創(chuàng)手段具有較高的靈敏度和特異度，但是其診斷效能受到纖維化程度及炎癥分級(jí)的影響。由于本研究納入病例數(shù)較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，在后續(xù)的研究中需要進(jìn)一步加大樣本量，以得到更有說(shuō)服力的結(jié)論。