王 敏，姚佳琪，馬東輝，黃小盼，韓鴻宇，王 紅

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，新疆 烏魯木齊830011

作為神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的腫瘤，膠質(zhì)瘤全球每年發(fā)病率約為7/10萬［1］，具有預(yù)后差，復(fù)發(fā)率及病死率高的特點。惡性程度相對較低的Ⅰ～Ⅱ級膠質(zhì)瘤稱為低級別膠質(zhì)瘤（LGG），腫瘤細胞主要以局限性生長為主，細胞增殖速度慢，腫瘤分化程度高，但仍有一定惡變傾向；Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤屬于高級膠質(zhì)瘤(HGG)，細胞密度升高，核分裂增加，其發(fā)病率為（3～5）/10萬，多發(fā)于50～60歲老年人［2］，細胞異型性大，分化差。Ⅳ級以膠質(zhì)母細胞瘤最為常見，惡化程度最高，約占原發(fā)性腦腫瘤的50%，特征為高死亡率和高復(fù)發(fā)率，預(yù)后極差，總生存率為14月［3］。目前，手術(shù)切除和術(shù)后輔助放化療仍是膠質(zhì)瘤的最佳治療方案。正確的術(shù)前診斷和術(shù)前分級，正確的病變范圍定位，是選擇治療策略、評估放化療和預(yù)后生存率的關(guān)鍵步驟。當前，組織病理學(xué)檢查是膠質(zhì)瘤分級的最可靠的依據(jù)，但侵入性檢查伴有一定的風(fēng)險。

2012年Zhang等［4］提出神經(jīng)突方向的離散度與密度成像（NODDI）技術(shù)，采用更類似人腦活組織生物物理模型，利用不同強度的擴散梯度提供比擴散張量成像更具體的指標來描述細胞微觀結(jié)構(gòu)。它具有臨床可行的成像原理，將研究的范圍從腦灰質(zhì)擴展到了腦白質(zhì)。目前，應(yīng)用NODDI進行臨床研究包括正常的大腦發(fā)育和衰老、神經(jīng)紊亂和大腦連通性及顱腦腫瘤［5］。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過完善原始數(shù)據(jù)信息能夠進一步提高NODDI膠質(zhì)瘤分級的準確性和可靠性［6］；有學(xué)者從ROC曲線中發(fā)現(xiàn)腫瘤實質(zhì)區(qū)的神經(jīng)突內(nèi)體積分數(shù)（FICVF）對腫瘤分級具有良好的效能，通過綜合考慮患者年齡變量和FICVF平均值在腫瘤實質(zhì)和瘤周區(qū)域的差異性，可以獲得膠質(zhì)瘤分級診斷的最高性能［7］；也有研究證實FICVF在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級之間均具有顯著差異，而神經(jīng)突方向離散度（ODI）僅在Ⅱ級與Ⅲ級之間、Ⅱ級與Ⅳ級之間具有顯著差異，Ⅲ、Ⅳ級之間診斷效能較差［8］。但NODDI技術(shù)運用于膠質(zhì)瘤疾病的研究目前還比較局限，結(jié)論均有一定差異，但大體表現(xiàn)出較高的臨床價值。本文欲初步探討NODDI新技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級及定位的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年10月～2020年10月的27例經(jīng)術(shù)后病理證實的腦膠質(zhì)瘤患者。納入標準：所有患者均有明確的術(shù)后病理結(jié)果；均于術(shù)前或者放化療治療前配合行頭顱MRI平掃、軸位高級擴散掃描及MRI增強掃描，且圖像資料齊全清晰；檢查前患者已進行治療手段；排除標準：掃描前已經(jīng)接受相關(guān)治療者；病變內(nèi)部大范圍的出血、壞死，病變實質(zhì)顯示不佳者；病理結(jié)果不明確；造影劑過敏或長時間檢查難以配合患者；圖像質(zhì)量難以分析；MRI檢查禁忌癥的患者。其中男性14名，女性13名，年齡50.11±11.12歲。低級別膠質(zhì)瘤11例，其中男5例、女6例；高級別膠質(zhì)瘤16例，其中男9例、女7例。所有患者影像學(xué)檢查前均簽署MR增強掃描知情同意書。

1.2 檢查方法

所有患者均于術(shù)前采用Philips Achieva TX 3.0 T MR成像系統(tǒng)，32通道高分辨頭顱線圈。取仰臥舒服體位進行掃描。常規(guī)序列包括頭顱平掃及增強掃描，后行軸位高級擴散掃描，常規(guī)掃描序列參數(shù)：T1WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，視野230 mm×187 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。T2WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，視野230 mm×185 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。FLAIR：TR/TE 11000 ms/36 ms，視野230 mm×199 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。增強掃描對比劑選用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA，拜耳），劑量0.2 mL/kg。擴散峰度成像（DKI）掃描參數(shù)為TR 8700 ms，TE 88 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，b 值為0、1000、2000 s/mm2，每個非零b值32個方向，DKI采集時間為10 min。

1.3 數(shù)據(jù)分析

將掃描得到的DKI 中的DICOM 文件轉(zhuǎn)換成4dNIfTI文件，使用MRIcron軟件選定病變層面最大的層面進行勾畫，在Matlab R2013a利用NODDI編碼程序經(jīng)過后處理最后得到FICVF圖、ODI圖和各向同性體積分數(shù)（VISO）圖。

興趣區(qū)（ROI）的選?。河?名放射科主治醫(yī)師共同合作分析圖像，意見有分歧時協(xié)商一致，分析結(jié)果過程保持“三盲”。將各類參數(shù)圖像導(dǎo)入Image J軟件，對比同一層面的平掃和增強圖像，勾畫腫瘤實質(zhì)區(qū)域、瘤周水腫區(qū)以及相對應(yīng)的對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)域（腫瘤明顯強化的病例選擇T2WI-SPAIR序列作為參考，無強化或輕度強化的病例則以高b值的擴散加權(quán)成像及T2WI-SPAIR相對照），至少選擇病變顯示最大層面及鄰近的5個層面，每一個層面至少勾畫5個ROI區(qū)域，ROI面積控制在變動不超過50 mm2，分別測定FICVF、ODI、VISO平均值。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。運用K-S檢驗進行正態(tài)性檢驗，均為非正態(tài)性數(shù)據(jù)，因此以中位數(shù)（四分位間距）表示，高、低級別膠質(zhì)瘤實性成分與瘤周水腫獨立組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，分析NODDI參數(shù)適合作為膠質(zhì)瘤診斷的預(yù)測指標采用ROC曲線，并計算曲線下面積。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

27例患者中，低級別膠質(zhì)瘤11例（圖1），其中毛細胞型星形細胞瘤1例，少突膠質(zhì)細胞瘤7例，少突-星形細胞瘤3例；高級別膠質(zhì)瘤16例（圖2），其中間變性星形細胞瘤3例，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤1例，間變性少突-星形細胞瘤1例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤11例。所有術(shù)后病理證實為腦膠質(zhì)瘤病的患者中，高級別膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)區(qū)域的FICVF、VISO高于低級別膠質(zhì)瘤組（P＜0.05，表1）；高級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實性區(qū)域ODI值高于低級別組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在腫瘤實性區(qū)域，F(xiàn)ICVF、ODI、VISO 3個參數(shù)ROC曲線下面積分別為0.82、0.71、0.61（表3），其中FICVF、ODI可以作為診斷的依據(jù)（P＜0.05），而VISO 不適合作為診斷的依據(jù)（P＞0.05），且FICVF具有最大的診斷效能，靈敏度和特異度分別為92.60%和66.70%，即診斷效能方面，F(xiàn)ICVF＞ODI＞VISO（圖3）。高低級別膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)域的參數(shù)值（表2）。在瘤周水腫區(qū)域，高級別膠質(zhì)瘤的FICVF、ODI、VISO值均高于低級別組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

圖1 女性，42歲，左側(cè)額葉少突膠質(zhì)細胞瘤Fig.1 Female,42 years old,oligodendroglioma of left frontal lobe(gradeⅡ).

圖2 女性，55歲，右側(cè)半卵圓中心間變型星形細胞瘤Fig.2 Female,55 years old,anaplastic astrocytoma of right centrum semiovale(grade III).

dMRI的擴散主要是根據(jù)細胞內(nèi)外的水分子擴散運動從而提供細胞完整性和微觀結(jié)構(gòu)信息［9］，擴散加權(quán)成像與擴散張量成像其二者基于水分子擴散呈自由擴散、非受限模型，本質(zhì)上反應(yīng)的是總體、非特異性的結(jié)構(gòu)變化，因而不具體考慮單個組織的微觀結(jié)構(gòu)特征，如細胞外空間，軸突等［10-11］。因此，平均擴散率或分數(shù)各向異性的變化可能不歸因于組織微觀結(jié)構(gòu)的特定變化，故無法反映非高斯分布的水分子擴散情況。DKI是近年來研究的熱點［12］，雖然它通過峰度值來反應(yīng)擴散運動偏離高斯分布的程度，但僅僅是在數(shù)字層面上對微米量級的水分子運動的描述，無法反映活體組織生理物理機制的微觀改變。NODDI技術(shù)則采用了更貼合人類大腦真實微觀結(jié)構(gòu)的三室生物物理模型，“三室”也就是神經(jīng)突內(nèi)水的受限擴散/細胞內(nèi)水分子擴散、神經(jīng)突外水的受阻擴散/細胞外水分子擴散以及腦脊液中自由水的各向同性擴散。這3種空間的水分子擴散特點均不相同，從而產(chǎn)生3種特異的MR標準化信號。通過對獲得信號的分離，可以獲得3個重要指標，分別為FICVF、ODI、VISO，其中第一個指標主要用來反應(yīng)神經(jīng)突的密度，第2個指標主要用來量化神經(jīng)突起的方向變化，而腦脊液體積分數(shù)用來反映自由水的擴散運動。

表1 高、低級別膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)區(qū)域參數(shù)值Tab.1 Parameter values of parenchymal regions in high-grade and low-grade gliomas

表2 高、低級別膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)域參數(shù)值Tab.2 Parameter values of peritumoral edema regions in high-grade and low-grade gliomas

表3 膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)參數(shù)值對患病的診斷ROC分析Tab.3 ROC analysis of parenchymal parameter values for diagnosis of gliomas

圖3 高低級別膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)區(qū)域NODDI序列參數(shù)ROC曲線Fig.3 ROC curve of NODDI sequence parameters in the parenchymal region of high and low grade gliomas.

為更準確的描述腫瘤實性成分、瘤周水腫及對側(cè)正常腦白質(zhì)3種不同區(qū)域的微觀結(jié)構(gòu)的不同，本研究參考Zhao等［7］采用的研究方法，通過選取腦膠質(zhì)瘤患者的這3種不同區(qū)域作為感興趣區(qū)進行比較分析，發(fā)現(xiàn)參數(shù)值的定量變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與微觀結(jié)構(gòu)的細小變化有關(guān)。結(jié)果顯示，在腫瘤實質(zhì)區(qū)域，高級別組的FICVF、ODI及VISO值均高于低級別組，這與既往研究基本一致［13］，考慮是隨著膠質(zhì)瘤分級的增加，腫瘤會表現(xiàn)出更多的核異形性、多樣性，以及更多的血管細胞壞死。膠質(zhì)細胞彌漫性過度增生，導(dǎo)致密度越高，神經(jīng)內(nèi)空間體積越大，導(dǎo)致FICVF值的升高。另外，腫瘤細胞沿著血管和神經(jīng)軸突周圍浸潤性生長，常常伴隨著白質(zhì)神經(jīng)纖維束的降解和破壞，引起微觀結(jié)構(gòu)的變化和軸突束中的分散性較高，導(dǎo)致ODI升高［14］。細胞外成分主要由膠質(zhì)細胞和腫瘤細胞構(gòu)成，組織中水分子擴散能力主要取決于細胞外成分，故高級別膠質(zhì)瘤因其細胞增殖及微血管密度升高，導(dǎo)致其表現(xiàn)為更高的VISO值；另一方面，膠質(zhì)瘤因其血管內(nèi)皮因子及水通道蛋白表達明顯增強，破壞了血腦屏障，使得水分子、血漿蛋白從微血管中滲出，從而導(dǎo)致腫瘤組織周圍的“血管源性”水腫［15］，高級別膠質(zhì)瘤比低級別組更具有侵襲性，并滲透到周圍腦組織，腫瘤浸潤會影響正常腦組織的完整性，從而減少瘤周區(qū)擴散的障礙和限制。既往研究設(shè)想在瘤周水腫區(qū)域，HGG 組的FICVF 值低于LGG 組，LGG 組的FICVF 值低于對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)；但本研究中除了HGG組的瘤周水腫區(qū)域的FICVF值較對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)域的FICVF值低，高級別膠質(zhì)瘤組較之低級別組的瘤周水腫區(qū)域均表現(xiàn)為更高的VISO 值、FICVF 值和ODI值，這與既往文獻設(shè)想有一定偏差。筆者認為瘤周區(qū)域除了因微血管損害引起的水腫外，還應(yīng)考慮到瘤周區(qū)域仍有大量腫瘤細胞浸潤性生長［16］，從而導(dǎo)致水腫區(qū)域內(nèi)細胞密度升高，水分子擴散明顯受限，從而導(dǎo)致NODDI參數(shù)水平的升高。

本研究ROC曲線表明，F(xiàn)ICVF對膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的判讀價值最高，在Ⅳ級膠質(zhì)瘤中FICVF平均值明顯升高，提示FICVF與腫瘤細胞密度呈正相關(guān)。通過對ROC曲線的分析，當FICVF＞0.324、VISO＞0.158時，高級別膠質(zhì)瘤可能性較低級別組可能性大，而當FICVF＜0.324、VISO＜0.158時，應(yīng)考慮到低級別膠質(zhì)瘤可能性大。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下方面：第1，樣本數(shù)量有限，對于腫瘤疾病這類精細的結(jié)構(gòu)改變的微觀描述的效能不能完全確立，有賴于今后更大規(guī)模的數(shù)據(jù)來體現(xiàn)NODDI技術(shù)的優(yōu)勢；第2，ROI是人為繪制，無法保證每次的準確性及可重復(fù)性，基于ROI的測量方法可能會導(dǎo)致某些偏差；第3，NODDI模型是物理學(xué)模型，我們的擴散梯度和體素大小的方向設(shè)置可能沒有優(yōu)化，提供的參數(shù)的本質(zhì)是現(xiàn)象學(xué)的擬合，可能表示的是微結(jié)構(gòu)特征的混合，而不是對特定組織特性的明確量化[17]，其對腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)的描述仍需要擴展。第4，NODDI的掃描時間常、擴散參數(shù)不穩(wěn)定性等缺陷仍需要磁共振技術(shù)的進一步發(fā)展。

綜上所述，NODDI技術(shù)能夠提供定量指標來幫助膠質(zhì)瘤的精準術(shù)前分級，且較其他功能成像表現(xiàn)出更高的診斷價值，參數(shù)中FICVF具有最高的診斷效能，可以利用其來描述膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)及瘤周水腫區(qū)域的微觀結(jié)構(gòu)改變。NODDI技術(shù)使更準確的無創(chuàng)性膠質(zhì)瘤術(shù)前分級成為可能。