李小勤 崔 凡 錢增堃 朱文娟 茆 政 周敬敬

根據(jù)2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)的數(shù)據(jù)，全球約4.25億成年人患有糖尿病，隨著現(xiàn)代超聲設(shè)備分辨率的提高，糖尿病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)越來(lái)越常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，T2DM患者的甲狀腺結(jié)節(jié)合并患病率為60%，與非糖尿病患者比較，患有T2DM的患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的可能性要高將近兩倍[1]。在糖耐量異常狀態(tài)下，尤其是在T2DM患者中，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高的相關(guān)機(jī)制尚不明確。本研究旨在探討T2DM患者體內(nèi)IGF-1與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性研究，有利于確定用于改良2型糖尿病的治療方法和甲狀腺結(jié)節(jié)的二級(jí)預(yù)防，對(duì)今后評(píng)估和治療T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2019年7月～2020年7月于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)提出的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS(thyroid imaging reporting and data system)參照Na等[2]提出的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷患有1型糖尿病或患有T2DM的急性并發(fā)癥；②懷孕或哺乳期婦女的受試者；③患有甲狀腺疾病史，服用藥物影響葡萄糖代謝和甲狀腺功能；④診斷為血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重感染性疾??；⑤確診為惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.方法：兩組研究對(duì)象患者入院時(shí)均測(cè)量身高、體重、腰圍，并計(jì)算體重指數(shù)[body mass index，BMI，BMI=體重(kg)/身高(m)2]，禁食12h以上，均于次日早晨肘靜脈采集靜脈血5ml，放置30min后，以3000r/min轉(zhuǎn)速離心10min分離血清待檢測(cè)總甘油三酯(TG)、FPG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，同時(shí)用二甲苯存儲(chǔ)24h尿液，測(cè)量尿總量并檢測(cè)尿微量白蛋白，計(jì)算24h尿微量白蛋白(MA)，以上生化項(xiàng)目檢測(cè)均采用西門子生化流水線分析儀，試劑采用北京利德曼生化股份有限公司，其中MA通過(guò)免疫比濁法，UA采用尿酸酶法，HDL-C采用直接-選擇抑制法，TG采用GPO-PAP法，F(xiàn)PG利用己糖激酶法；同時(shí)采用西門子ADVIA Centaur XP全自動(dòng)分析儀通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TSH、FT4、FT3、FINS、空腹C肽5項(xiàng)指標(biāo)，IGF-1和IGFBP-3采用西門子IMM2000通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，HbA1c利用離子交換高效液相色譜法(HPLC)分析。本研究使用2型糖尿病穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

結(jié) 果

1.兩組患者基本指標(biāo)比較：?jiǎn)渭僒2DM組與觀察組比較，患者年齡、BMI、IGFBP-3、HbA1c、FT3、FT4、CHOL、TG、空腹C肽、LDL-C、HDL-C，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；觀察組患者FINS、HOMA-IR、FPG、TSH、IGF-1水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，觀察組患者M(jìn)A、UA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組患者一般資料比較

2.IGF-1 與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析：血清IGF-1水平與空腹C肽、HbA1c、FT3、FT4、MA、HDL-C、LDL-C水平均無(wú)線性相關(guān)(P>0.05)；IGF-1 與年齡、BMI均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.481、-0.103)，與FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG 均 呈 正 相 關(guān)(r值分別為0.068、0.697、0.553、0.069、0.083、0.537、0.307、0.358，P<0.05，表2)。

表2 IGF-1與相關(guān)項(xiàng)目的相關(guān)性分析

3.T2DM 合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析：以 T2DM 是否合并甲狀腺結(jié)節(jié)(賦值：是=1，否=0)為因變量，以性別(賦值：男性=1，女性=2)、年齡、BMI、IGF-1、FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、空腹GLU、UA、CHOL、TG為自變量，進(jìn)行非條件二分類Logistic回歸分析，HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是 T2DM 合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素(P<0.05，表3)。

表3 T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析

討 論

糖尿病和甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)中兩種最常見(jiàn)的病理狀態(tài)，常高頻率共存。甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見(jiàn)的甲狀腺良性疾病之一，影響甲狀腺腫和結(jié)節(jié)形成的病因是多方面的。Duntas等[3]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素與胰島素抵抗(IR)呈正相關(guān)。Zhang等[4]研究顯示，在IR患者中觀察到甲狀腺結(jié)節(jié)增大，IR與甲狀腺形態(tài)變化密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)問(wèn)題，即IR引起的T2DM是否會(huì)影響甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明糖尿病前期和糖尿病患者的甲狀腺腫大和甲狀腺結(jié)節(jié)形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是T2DM與甲狀腺結(jié)節(jié)之間直接和間接作用機(jī)制很復(fù)雜，所以至今其相互作用機(jī)制仍不明確[5]。

本研究結(jié)果顯示，與單純的T2DM患者比較，T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者具有較高的IGF-1、FINS、TSH、HOMA-IR、空腹GLU水平，說(shuō)明這些指標(biāo)可能與T2DM中甲狀腺結(jié)節(jié)的形成有關(guān)。有研究顯示，胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致甲狀腺組織增生，結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病的發(fā)生率增加，甲狀腺腫大[6，7]。Ayturk等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥和晚期糖基化終產(chǎn)物可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病有關(guān)，IR可能是T2DM和甲狀腺結(jié)節(jié)之間的主要聯(lián)系。研究表明，IR和甲狀腺腫與甲狀腺結(jié)節(jié)之間關(guān)系密切。作為IR的最終結(jié)果，T2DM是甲狀腺結(jié)節(jié)致病過(guò)程中的關(guān)鍵因素。另一方面，血清胰島素水平升高會(huì)導(dǎo)致IGF-1水平升高。Blancquaert等[9]研究表明，胰島素和IGF-1可以誘導(dǎo)甲狀腺增殖。胰島素/IGF-1信號(hào)通路調(diào)節(jié)甲狀腺基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，可能是甲狀腺細(xì)胞增殖和分化的主要因素[10]。TSH是甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要調(diào)節(jié)劑[11]。Peters等[12]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的TSH水平高于非糖尿病患者，血清TSH與高糖血癥和胰島素抵抗呈正相關(guān)，這與本研究發(fā)現(xiàn)相似，可能是TSH直接影響代謝參數(shù)并在肝葡萄糖代謝中起著重要作用，對(duì)體內(nèi)和體外的肝葡萄糖產(chǎn)生具有刺激作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IGF-1與FINS、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG均呈正相關(guān)，說(shuō)明IGF-1與高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血糖癥、血脂紊亂等胰島素抵抗綜合征密切相關(guān)。Kimura等[13]研究也證實(shí)了IGF-1與胰島素或TSH協(xié)同刺激多種培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞系的細(xì)胞周期進(jìn)程和增殖。甲狀腺細(xì)胞周期的進(jìn)展取決于TSH和胰島素/IGF-1的聯(lián)合活性，所有這些都起著促有絲分裂因子的作用[14]。

IGF-1是甲狀腺生長(zhǎng)因子，Kan 等[15]研究表明，肢端肥大癥患者的IGF-1水平與甲狀腺體積(TV)之間呈相關(guān)性，IGF-1可能導(dǎo)致肢端肥大癥患者的甲狀腺結(jié)節(jié)體積增加。此外，相關(guān)研究證實(shí)，與正常人比較，不同的組織學(xué)類型的甲狀腺癌中，IGF-1和IGF-BP3水平呈更高的趨勢(shì)[16]。Inoue等[17]和Blanc等[18]研究表明，胰島素和(或)空腹葡萄糖增加可能會(huì)通過(guò)影響細(xì)胞能量代謝而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增殖，這可能導(dǎo)致T2DM的甲狀腺結(jié)節(jié)形成和甲狀腺組織生長(zhǎng)。另外，在嚙齒動(dòng)物中的研究表明，高葡萄糖水平會(huì)增強(qiáng)甲狀腺氧化應(yīng)激酶，這種酶與細(xì)胞增殖速率升高有關(guān)[19]?？傊^高的循環(huán)葡萄糖水平、升高的胰島素/IGF-1水平和升高的TSH水平可能都與T2DM中甲狀腺結(jié)節(jié)的形成有關(guān)，這與本研究結(jié)果HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是T2DM 合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素存在一致性。

在正常生理?xiàng)l件下，IGF-1是人體多種細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因子，2型糖尿病患者體內(nèi)的IGF-1含量高，在其作用下甲狀腺細(xì)胞顯示呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率更高。并且胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1具有同源性，兩者均可激活甲狀腺細(xì)胞上的IGF-1受體[20]。Vella 等[21]研究顯示，高水平的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1同時(shí)作用于甲狀腺，不但刺激甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)，而且會(huì)導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)癌變。

綜上所述，T2DM中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病主要因素可能是胰島素抵抗，IR的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致IGF-1相應(yīng)的上升，間接導(dǎo)致多項(xiàng)參考指標(biāo)相應(yīng)的改變，因此在臨床實(shí)踐中，T2DM的治療應(yīng)同時(shí)考慮改善IR，IR的改善可能減慢甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)或減少甲狀腺結(jié)節(jié)的體積大小?？傊谥委烼2DM時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮IR，以預(yù)防甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。一方面，抗糖尿病的治療可能會(huì)影響甲狀腺功能，而另一方面抗甲狀腺藥物也可能會(huì)使血糖控制惡化，因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)該綜合考慮調(diào)整藥物劑量。Kalra等[22]研究指出，2型糖尿病患者應(yīng)該定期進(jìn)行甲狀腺疾病臨床和生化篩查，建議這些篩查作為T2DM常規(guī)治療的一部分，以防止T2DM患者發(fā)展為甲狀腺結(jié)節(jié)等。因本研究患者樣本量較少和住院時(shí)間的限制，本次T2DM受試者大部分為門診診斷血糖較高和血糖控制不佳后入院治療的T2DM患者，且住院后次日立即采集的標(biāo)本，因此可能存在一些不足和統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差，代表性有限，所以今后筆者將擴(kuò)大樣本量及開(kāi)展治療前后的對(duì)比研究，同時(shí)增加體外基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，從而進(jìn)一步探討T2DM中甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)分子機(jī)制。