翟迎九 付斌 姚強 張菁 楊燕萍 姚蔚 慕開達

眾所周知，糖尿病腎臟疾病一般經(jīng)歷正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿這樣的階段，隨著對糖尿病研究的深入，人們越來越多的發(fā)現(xiàn)尿白蛋白陰性而腎功能下降的情況存在，并稱之為正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾?。∟ADKD）。目前，關(guān)于NADKD 的發(fā)病機制尚不清楚、預(yù)后情況存在爭議。本研究通過分析臨床收集的數(shù)據(jù)，探討與NADKD 發(fā)生相關(guān)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月至2020 年1 月上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的586 例2 型糖尿病患者，年齡≥18 歲且＜80 歲，排除其它疾病引起的腎臟病變、合并惡性腫瘤、肝功能不全及泌尿系統(tǒng)感染等疾病者。根據(jù)eGFR、U-mALB 檢測結(jié)果分為三組：單純糖尿病組［U-mALB＜17 mg/L、eGFR＞60 ml/（min/1.73 m2）］、微量白蛋白尿糖尿病腎病組（200 mg/L＞U-mALB ≥17 mg/L）、正常白蛋白尿糖尿病腎?。∟ADKD） 組［eGFR ≤60 ml/（min·1.73 m2）、U-mALB＜17 mg/L］。所有觀察對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會同意后實施。NADKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或ADA 糖尿病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）估算腎小球濾過率［eGFR ≤60 ml/（min·1.73 m2）］；（3）尿蛋白陰性：尿微量白蛋白排泄率≤20 μg/min 或隨機尿微量白蛋白＜17 mg/L，或24 h 尿微量蛋白定量＜30 mg。

1.2 方法 所有觀察對象均禁食、禁水12 h 后，于次日清晨空腹留取靜脈血檢測生化指標(biāo)，同時留取晨尿檢測隨機尿白蛋白（免疫比濁法），尿CysC 和α1-酸性糖蛋白（AAG）的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法（ABCELISA）。腎小球率過濾（eGFR）計算公式（CKD-EPI）［1］：eGFR=a×（Scr/b）c×（0.993）年齡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗；非條件Logistic 多因素回歸分析評估風(fēng)險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組糖尿病患者一般臨床資料 見表1。

表1 三組糖尿病患者一般臨床資料（±s）

表1 三組糖尿病患者一般臨床資料（±s）

注：與其它兩組比較，*P＜0.05

組別 性別［n（%）］ 合并高血壓［n（%）］ 年齡（歲）病程（年）男女有無單純糖尿病組160（47.3）178（52.7） 168（49.7）170（50.3）58.2±11.2 8.4±7.2微量白蛋白糖尿病腎病組 93（47.7） 102（52.3） 98（50.3） 97（49.7） 60.8±13.1 9.2±7.5 NADKD 組 13（37.1）22（62.9）* 25（71.4）* 10（28.6） 61.2±11.8 9.9±8.1

2.2 三組間生化指標(biāo)比較 見表2。

表2 三組糖尿病患者生化指標(biāo)的比較（±s）

表2 三組糖尿病患者生化指標(biāo)的比較（±s）

注：與單純糖尿病組比較，*P＜0.05；與其它兩組比較，#P＜0.05

NADKD 組（n=35）HbA1c（%） 9.40±2.60 10.10±2.50 9.80±2.30 TC（mmol/L） 4.70±1.30 4.50±1.30 4.80±1.40 TG（mmol/L） 1.70±1.20 2.10±1.80* 2.40±1.70#LDL-c（mmol/L） 2.90±1.20 3.30±1.20 3.10±1.30 HDL-c（mmol/L） 1.10±0.30 1.00±0.20 0.90±0.20尿酸（μmol/L） 298±84 305±95* 318±105尿Cysc（mg/L） 0.95±0.67 1.29±0.78* 2.17±0.65#尿AAG（mg/L） 0.35±0.09 0.38±0.17* 0.29±0.08組別 單純糖尿病組（n=338）微量白蛋白糖尿病腎病組（n=195）

2.3 NADKD 的危險因素分析 非條件Logistic 多因素回歸分析以NADKD 的發(fā)生為因變量，以年齡、性別、合并高血壓、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、尿CysC、尿AAG 為自變量，結(jié)果顯示性別、合并高血壓、尿CysC 是發(fā)生NADKD 的危險因素。

3 討論

報道NADKD 的發(fā)病率并不低，在2 型糖尿病患者中的發(fā)病率為7%～15%［2-4］，較多的研究［5］發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者年齡、病程、血壓、肥胖、血脂、尿酸等都是糖尿病腎病的危險因素。而對NADKD 發(fā)病機制、相關(guān)危險因素及疾病轉(zhuǎn)歸存在一定爭議。從既往發(fā)表文獻來看［6-7］，患者的性別、糖尿病病程、血脂、脈壓差等是NADKD 患者腎功能下降的危險因素。

本研究觀察到NADKD 患病率為6%，在NADKD組中女性患者明顯高于單純糖尿病組及微量白蛋白尿糖尿病腎病組，非條件Logistic 多因素回歸分析顯示性別是發(fā)生NADKD 的危險因素，提示NADKD 的發(fā)生與性別相關(guān)。糖尿病可能導(dǎo)致患者體內(nèi)性激素水平紊亂，影響腎臟組織內(nèi)雌激素受體的分布，從而失去雌激素對腎臟的保護作用。因此，對女性糖尿病患者要更加注意，即使尿白蛋白正常，也要定期檢測腎功能，計算eGFR，盡早發(fā)現(xiàn)腎小球濾過率的下降。

經(jīng)典理論認(rèn)為糖尿病腎病與糖尿病微血管病變密切相關(guān)，而NADKD 的發(fā)病可能與大血管的病變關(guān)系更加密切，有研究［8］報道2 型糖尿病患者eGFR 降低，與頸動脈內(nèi)膜內(nèi)側(cè)厚度、頸動脈硬度、動脈內(nèi)阻力指數(shù)的增加有關(guān)。本組病例觀察到NADKD 組合并高血壓的比例明顯增高，同時，合并高血壓也是NADKD 的危險因素，提示NADKD 的發(fā)病可能與大血管的動脈硬化相關(guān)。

有報道［9］NADKD 的發(fā)病與腎小管間質(zhì)損傷有關(guān)；且尿液Cys C 作為腎臟損傷的標(biāo)志物之一，在不同類型腎臟疾病中具有診斷價值［10］。本資料觀察到NADKD組的尿胱抑素C 水平顯著高于單純糖尿病組及微量白蛋白尿組，Logistic 多因素回歸分析顯示尿胱抑素C 是發(fā)生NADKD 的危險因素，提示腎小管損傷與NADKD的發(fā)生有關(guān)，因此，尿CysC 作為NADKD 發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)有待更多研究證實。

本研究非條件Logistic 多因素回歸分析結(jié)論中，年齡、糖尿病病程、尿酸、血脂異常、尿α1-酸性糖蛋白等因素未能進入回歸方程，但并不能說明，這些因素與NADKD 的發(fā)病無關(guān)，可能與本組觀察患者年齡偏大、樣本量偏小有關(guān)，因此，本研究的結(jié)論需要更大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的研究證實。