姚志娜，章由生，顏軍昊，顏 磊

(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，生殖內(nèi)分泌教育部重點實驗室，山東省生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室，山東省生殖健康臨床醫(yī)學(xué)研究中心，國家輔助生殖與優(yōu)生工程技術(shù)研究中心，山東 濟南，250012)

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)生于卵巢活動的育齡期，是導(dǎo)致不孕的重要因素。子宮內(nèi)膜異位癥可受卵巢激素尤其雌激素的影響，其異位內(nèi)膜功能與正常子宮內(nèi)膜類似[1-2]。子宮內(nèi)膜異位癥位居不孕癥的第二大原因。原發(fā)性不孕是指有正常性生活但從未懷孕;繼發(fā)性不孕是指有懷孕史，現(xiàn)有正常性生活，但不能正常懷孕。不孕患者子宮內(nèi)膜異位癥的患病率為20%～50%，35歲以下患者患有子宮內(nèi)膜異位癥的不孕風(fēng)險是非子宮內(nèi)膜異位癥患者的兩倍[3-4]。目前，子宮內(nèi)膜異位癥的診斷主要依靠腹腔鏡。腹腔鏡手術(shù)對內(nèi)臟器官的干擾小，有效降低了腹壁血管、肌肉及神經(jīng)的損傷，較大程度降低了腹腔感染的風(fēng)險，且腹壁切口小，愈合后不影響美觀。目前有研究報道，在子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜、血液、尿液中篩選出差異表達的分子標(biāo)記物，可能參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程。但迄今，這些分子標(biāo)記物的敏感性與特異性較低，還遠未實現(xiàn)由基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化。腹腔鏡探查一直是診斷子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)。目前有子宮內(nèi)膜異位癥血清泌乳素(prolactin，PRL)水平變化的研究報告，有學(xué)者選取了72例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者與77例非子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者，對其血清抗苗勒管激素、PRL、雌二醇(estradiol，E2)水平進行研究，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者表現(xiàn)出較高的PRL水平、較低的抗苗勒管激素水平[5]。國內(nèi)有學(xué)者選取腹腔鏡診斷的62例子宮內(nèi)膜異位癥患者，發(fā)現(xiàn)PRL水平明顯升高，且隨著病變程度的加重，PRL水平有升高趨勢[6]。但以上實驗存在的問題主要是樣本量較小、數(shù)據(jù)可信度低，結(jié)論存在爭議。本研究選取我院收治的907例子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者與1 579例非子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，以探討兩者血清PRL水平，同時分析其他激素水平的差異，包括黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、E2、睪酮(testosterone，T)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)等。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015～2016年因不孕癥于山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院行體外受精-胚胎移植助孕的患者，其中子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者907例(觀察組)，非子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者1 579例(對照組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)垂體腺瘤或微腺瘤；(2)合并多囊卵巢綜合征或排卵障礙；(3)染色體異常；(4)FSH>10 mU/mL；(5)所測激素值有缺失;(6)其他影響PRL的因素，包括甲狀腺功能減退、空泡蝶鞍、顱咽管瘤、帕金森病、帶狀皰疹、服用溴隱亭藥物及特發(fā)性高泌乳素血癥。本研究經(jīng)山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 實驗方法 腹腔鏡探查術(shù)：患者經(jīng)充分的術(shù)前評估，考慮子宮內(nèi)膜異位癥不孕或因其他盆腔因素不孕，需行腹腔鏡手術(shù)。采用氣管插管全身麻醉，CO2氣腹壓力控制在12 mmHg，臍部做1.0 cm弧形切口，置入腹腔鏡，探查盆腔情況。評估手術(shù)可行性后，分別于左、右下腹部無血管處做0.5 cm切口，穿刺Trocar，置入操作器械，探查盆腔，觀察子宮、輸卵管、卵巢等，行輸卵管美藍通液術(shù)，探查宮骶韌帶、直腸窩、卵巢窩等處有無子宮內(nèi)膜異位病灶，對輸卵管情況進行腹腔鏡下功能分級，決定是否保留輸卵管，根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進行子宮內(nèi)膜異位癥分期。激素水平的測定：月經(jīng)期1～3 d，取患者空腹靜脈血，采用化學(xué)免疫熒光法測定血清LH、FSH、PRL、E2、T、TSH水平。

2 結(jié) 果

2.1 腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位癥的組織形態(tài) 子宮內(nèi)膜異位癥卵巢型(圖1A)：子宮后壁下段與直腸部分致密粘連，直腸窩不可見，雙側(cè)輸卵管及雙側(cè)卵巢均致密粘連于子宮后壁上，輸卵管傘端粘連閉鎖。子宮內(nèi)膜異位癥腹膜型(圖1B)：腹膜表面可見白色、紫藍色結(jié)節(jié)，周圍組織攣縮。

圖1 腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位癥的組織形態(tài)(A：子宮內(nèi)膜異位癥卵巢型；B：子宮內(nèi)膜異位癥腹膜型)

2.2 年齡及不孕分類 觀察組患者907例，21～46歲，平均(31.2±4.4)歲，其中原發(fā)性不孕癥542例(59.8%)，繼發(fā)性不孕癥365例(40.2%)。對照組1 579例，20～46歲，平均(31.5±4.8)歲，其中原發(fā)性不孕癥671例(42.5%)，繼發(fā)性不孕癥908例(57.5%)。兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.189)。

2.3 兩組患者激素水平的比較 兩組FSH、LH、E2、T、TSH差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組PRL水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。見表1。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)的比較

2.4 卵巢型與腹膜型PRL、FSH、E2水平的比較 907例子宮內(nèi)膜異位癥患者中，卵巢型562例，腹膜型345例。卵巢型患者PRL平均(17.1±7.1)ng/mL，腹膜型為(18.9±11.0)ng/mL，腹膜型PRL高于卵巢型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)。卵巢型FSH為(6.8±1.5)mIU/mL，腹膜型為(6.7±1.4)mIU/mL，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.361)。卵巢型E2為(46.1±39.7)pg/mL，腹膜型為(41.5±27.0)pg/mL，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.057)。見圖2。

圖2 卵巢型與腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥的血清PRL、FSH及E2水平比較(**P<0.01)

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女的常見疾病，通常表現(xiàn)為盆腔疼痛、不孕。超聲對卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥具有一定的診斷價值，然而對于腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥及特殊部位(如直腸陰道隔、子宮骶骨韌帶、陰道和膀胱)的子宮內(nèi)膜異位癥，超聲的總體敏感性較低。腹腔鏡探查是子宮內(nèi)膜異位癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可直觀了解病變位置、程度，具有較高的準(zhǔn)確性，且可在探查的同時進行手術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)被證明可減輕疼痛，降低手術(shù)創(chuàng)傷，減少術(shù)后盆腔粘連、感染等并發(fā)癥，提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的生育能力[7]。聯(lián)合使用吲哚菁綠與熒光等新技術(shù)材料，可觀察到子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的新生血管情況，提高腹腔鏡探查對子宮內(nèi)膜異位癥的檢出率。

目前，子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法包括藥物、手術(shù)及輔助生殖技術(shù)。在不孕癥高發(fā)的背景下，越來越多的子宮內(nèi)膜異位癥患者需要輔助生殖技術(shù)實現(xiàn)妊娠。目前，子宮內(nèi)膜異位癥輔助生殖的成功率低于非子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者。因此，深入研究子宮內(nèi)膜異位癥不孕的相關(guān)機制、提高其臨床療效是亟待解決的關(guān)鍵問題。

已知子宮內(nèi)膜異位癥與不孕相關(guān)的機制包括：(1)子宮內(nèi)膜異位癥可通過扭曲輸卵管卵巢解剖結(jié)構(gòu)，直接損害生育能力[8]。(2)子宮內(nèi)膜異位癥影響體內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)[9]。(3)內(nèi)分泌異常與免疫紊亂，可引起卵母細胞炎性與氧化損傷，導(dǎo)致卵母細胞質(zhì)量下降。另有研究認為，高PRL血癥可能與子宮內(nèi)膜異位癥不孕相關(guān)[10-11]。在機制方面，PRL的升高可對卵巢調(diào)控系統(tǒng)產(chǎn)生影響，降低卵泡對LH刺激的敏感性，干擾卵泡排卵，導(dǎo)致無排卵或黃體期缺陷；高泌乳素血癥可反饋抑制相應(yīng)的受體，導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少，引發(fā)月經(jīng)紊亂，進而導(dǎo)致不孕；PRL可在子宮肌層合成，直接促進子宮平滑肌細胞的生長與增殖，高PRL可能對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響，降低子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力。本研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的PRL水平顯著升高，腹膜型PRL水平略高于卵巢型。這提示抗PRL治療可能為子宮內(nèi)膜異位癥不孕提供新方向。

有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥與催乳素的研究數(shù)量有限，其結(jié)果也存在爭議。本研究中選取907例子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，通過大樣本數(shù)據(jù)，提高了實驗結(jié)果的可靠性。既往研究[12]選取了28例Ⅰ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者，觀察到Ⅲ～Ⅳ期患者的血清PRL水平顯著升高。但因樣本量較小，結(jié)論存在爭議。有回顧性隊列研究[13]選取114例子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，按嚴重程度分為Ⅰ/Ⅱ期與Ⅲ/Ⅳ期，排除>40歲、甲低或腎病的患者,發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，血清催乳素水平顯著升高,Ⅰ、Ⅱ組平均(23.42±34.05)ng/mL，Ⅲ、Ⅳ組平均(31.62±38.09)ng/mL，對照組平均(17.88±12.81)ng/mL,Ⅰ/Ⅱ期與Ⅲ/Ⅳ期受試者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，實驗者認為差異無統(tǒng)計學(xué)意義可能是樣本量不足所致。本研究中，我們篩選患者時排除了PRL升高的其他原因(如垂體瘤)，并按疾病嚴重程度分為卵巢型與腹膜型，結(jié)果顯示腹膜型PRL略高于卵巢型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示PRL與疾病類別/病情可能存在一定相關(guān)性。此外，早期診斷對子宮內(nèi)膜異位癥十分重要，然而臨床中很難實現(xiàn)，患者盆腔癥狀、發(fā)病年齡往往與診斷年齡之間的差距超過8年。納入發(fā)病初期的患者是需要思考與下一步解決的問題。

總之，腹腔鏡探查能對子宮內(nèi)膜異位癥的病變位置、程度進行直觀了解，獲得較高的診斷準(zhǔn)確性。本文通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，PRL在子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者中顯著升高，且腹膜型PRL高于卵巢型?？筆RL能否對子宮內(nèi)膜異位癥產(chǎn)生較好的臨床療效仍需進一步研究。