曹 輝，黃 奪，魯 佳，孫碧君，湯春夢，李江妹，王 云，高 娜

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其早期臨床表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增加、水腫、蛋白尿、腎功能受損等， 晚期表現(xiàn)則是嚴(yán)重的腎功能衰竭，甚至是尿毒癥［1］。 因此，如果不及時治療，會嚴(yán)重影響患者的生命健康。 目前，對糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為糖代謝異常是最主要的因素，因此，控制血糖水平是治療糖尿病腎病較為重要的一個手段［2］。門冬胰島素30 注射液是一種胰島素類似物，具有吸收快、峰值高的特點(diǎn)，有研究表明， 門冬胰島素30 注射液不僅可有效控制血糖水平，還縮短了血糖達(dá)標(biāo)的時間，減少了胰島素的用量，具有很高的臨床應(yīng)用價值［3］。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有研究發(fā)現(xiàn)，其可減少蛋白尿，補(bǔ)充激肽釋放酶，減緩糖尿病腎病的發(fā)展速度［4］。 因此，本研究探討厄貝沙坦聯(lián)合門冬胰島素30 注射液對糖尿病腎病患者的影響，以期能為患者提供更好的治療方案。

1 對象與方法

1.1 對象 前瞻性選取2016 年5 月～2018 年5月在馬鞍山十七冶醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷的糖尿病腎病患者86 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999 年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合Mogensen對糖尿病腎病的分期標(biāo)準(zhǔn)， 并且尿蛋白持續(xù)≥0.5 g/d，血清肌酐＜265 μmol/L；（2）對治療藥物無過敏史。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患惡性腫瘤者；（2）妊娠期或哺乳期婦女、精神障礙者；（3）嚴(yán)重感染者、甲狀腺及心肝腎功能異常者；（4） 有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；（5）患腎小球、腎炎等相關(guān)疾病者。 本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，且所有患者均知情并簽署知情同意書。 采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組43 例。 兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

1.2 方法 對照組于每餐前皮下注射門冬胰島素30 注射液 （丹麥諾和諾德公司， 國藥準(zhǔn)字：J20100037），0.5 ～1.0 U/（kg·d），3 次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服150 mg 厄貝沙坦 （浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000505），1 次/d。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效，顯效：腎功能正常，血糖及糖化血紅蛋白水平恢復(fù)正?；蚪档汀?3%，24 h 的尿蛋白定量≥50%， 尿蛋白排泄率恢復(fù)正常或降低≥50%；有效：腎功能正常，血糖、糖化血紅蛋白、24 h 尿蛋白定量及尿蛋白排泄率均低于顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：上述指標(biāo)均無明顯變化，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)［5］。 （2）血糖及腎功能指標(biāo)：所有患者與檢測前1 天清淡飲食，排空胃，晚餐后禁食≥12 h，檢測當(dāng)日于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，以離心半徑8 cm、3 000 r/min 離心10 min， 分離血清，于-70℃下保存待測。 采用血糖儀監(jiān)測空腹血糖（fasting plasmaglucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 hours plasmaglucose，2hPG），糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用自動分析尿酶法檢測尿素氮（BUN），過氧化物酶法檢測血清肌酐（serum creatinine，Scr），循環(huán)酶法檢測同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy），免疫比濁法檢測胱抑素C （cystain C，Cys C）（試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司）。 （3）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中胰島素樣生長因子1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1）、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）、 血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子165（vascular endothelial growth factor，VEGF165）水平，IGF-1、HMGB1 試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，VEGF165 試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰尽?/p>

表1 兩組糖尿病腎病患者一般情況比較（±s）

表1 兩組糖尿病腎病患者一般情況比較（±s）

項(xiàng)目 觀察組（n=43） 對照組（n=43） t/χ2 值 P 值性別 1.751 0.186男29 23 14 20年齡 51.36 ± 9.53 52.19 ± 10.33 0.387 0.700病程 5.41 ± 1.15 5.73 ± 1.26 1.230 0.222 BMI 23.14 ± 2.44 22.76 ± 1.92 0.803 0.425平均收縮壓（mmHg） 146.6 ± 5.3 148.5 ± 6.9 1.432 0.156平均舒張壓（mmHg） 93.3 ± 5.6 92.7 ± 6.2 0.471 0.639 FPG（mmol/L） 10.53 ± 2.82 9.96 ± 1.84 1.110 0.270 2hPG（mmol/L） 13.47 ± 2.36 13.72 ± 2.52 0.475 0.636 HbA1c（%） 8.76 ± 1.55 9.23 ± 2.22 1.736 0.084 Scr（μmol/L） 92.39 ± 11.16 93.43 ± 10.77 0.440 0.661 BUN（mmol/L） 7.97 ± 0.92 8.03 ± 1.26 0.252 0.802 Hcy（μmol/L） 44.18 ± 9.64 44.83 ± 10.09 0.305 0.761 Cys C（mg/L） 2.96 ± 0.57 3.05 ± 0.84 0.581 0.563女

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率93.02%，對照組總有效率74.42%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

2.2 兩組患者治療后血糖和血壓水平比較 治療后，兩組的FPG、2hPG、HbA1C、收縮壓及舒張壓水平較同組治療前明顯下降， 觀察組的FPG、2hPG、HbA1C、 收縮壓及舒張壓水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表2 兩組糖尿病腎病患者的臨床療效比較［例（%）］

2.3 兩組患者治療后腎功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者Scr、BUN、Hcy 及Cys C 水平均明顯低于同組治療前，觀察組患者Scr、BUN、Hcy 及Cys C 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后IGF-1、HMGB1、VEGF165水平比較 治療前， 兩組患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平均明顯低于同組治療前， 觀察組患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表5。

表3 兩組糖尿病腎病患者治療后血糖水平比較（±s）

表3 兩組糖尿病腎病患者治療后血糖水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05

組別 例數(shù)FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） HbA1c（%） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 43對照組 43 t 值P 值9.27 ± 1.13 6.99 ± 1.24a 12.82 ± 2.18 9.45 ± 1.59a 10.69 ± 1.35 7.40 ± 0.98a 142.64 ± 12.68 132.45 ± 11.57a 92.39 ± 6.54 84.55 ± 5.21a 9.25 ± 1.08 8.30 ± 1.41a 12.91 ± 2.22 11.81 ± 2.10a 10.64 ± 1.42 8.36 ± 1.33a 142.86 ± 12.54 138.69 ± 12.87a 92.43 ± 6.35 89.54 ± 5.96a 4.575 5.875 5.811 2.364 4.134 0.000 0.000 0.000 0.020 0.000

表4 兩組糖尿病腎病患者治療后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組糖尿病腎病患者治療后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05

例數(shù) Scr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前BUN（mmol/L）治療后 治療前Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L）組別 治療后觀察組對照組t 值P 值43 92.31 ± 12.64 43 92.18 ± 12.85 74.19 ± 8.23a 9.58 ± 1.21 82.46 ± 9.18a 9.46 ± 1.32 4.400 0.000 7.11 ± 0.77a 40.27 ± 7.52 30.42 ± 7.84a 2.68 ± 0.58 7.62 ± 0.83a 40.11 ± 7.33 36.11 ± 8.66a 2.71 ± 0.62 2.954 3.194 0.004 0.002 1.34 ± 0.31a 2.12 ± 0.43a 9.649 0.000

表5 兩組糖尿病腎病患者治療前后IGF-1、HMGB1、VEGF165 水平比較（±s）

表5 兩組糖尿病腎病患者治療前后IGF-1、HMGB1、VEGF165 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 43對照組 43 t 值P 值IGF-1（μg/L） HMGB1（μg/L） VEGF165（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后152.08 ± 16.47 118.46 ± 11.64a 46.17 ± 9.32 30.31 ± 7.46a 52.29 ± 10.41 35.22 ± 9.46a 151.32 ± 15.88 130.63 ± 12.45a 45.76 ± 9.59 36.74 ± 8.06a 53.04 ± 9.76 42.16 ± 8.97a 0.218 4.682 0.201 3.839 0.345 3.491 0.828 0.000 0.841 0.000 0.731 0.001

3 結(jié)論

糖尿病腎病是糖尿病中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，有近1/3 的糖尿病患者會發(fā)展至糖尿病腎病， 易引起末期腎病，最終發(fā)展為尿毒癥，病死率極高。 糖尿病腎病較為突出的病理特點(diǎn)有腎小球肥大、腎小球基底膜輕度增厚等，而隨著病情的發(fā)展最終會導(dǎo)致結(jié)節(jié)腎小球硬化或腎衰竭等［6-7］。 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一確定， 普遍認(rèn)為其是在多種糖代謝、脂代謝等多種因素共同影響的結(jié)果。 其中較為受到關(guān)注的為糖代謝異常，血糖過高會使機(jī)體中的大分子物質(zhì)核酸及蛋白質(zhì)等非酶糖基化，形成蛋白質(zhì)非酶糖基化終末產(chǎn)物，這種物質(zhì)是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一［8］；此外，高血糖還會使機(jī)體產(chǎn)生了過多的活性氧基團(tuán)（ROS）， 超出了機(jī)體清除它的能力，而ROS 可通過多條通路促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展。 因此，控制血糖對治療糖尿病腎病至關(guān)重要［9］。目前常用的降低并穩(wěn)定血糖的藥物是門冬胰島素30 注射液，它是30%的可溶性門冬胰島素和70%的精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素所組成的雙相胰島素類似物，因此其不僅具有門冬胰島素吸收迅速的特點(diǎn)，而且還保持了精蛋白門冬胰島素結(jié)晶的基礎(chǔ)胰島素水平，與生理胰島素類似［10］。 除了控制患者的血糖外，還需加強(qiáng)對患者腎臟的保護(hù)。 厄貝沙坦是一種抑制血管收縮的藥物， 其可通過改變腎小球?yàn)V膜孔徑，以增加大孔物質(zhì)的通透性， 減少尿蛋白的高濾過性，從而起到保護(hù)腎臟，延緩腎小球硬化［11］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（93.02%）明顯高于對照組（74.42%）；治療后，兩組患者的血糖和血壓水平與治療前相比均明顯降低，觀察組血糖和血壓水平降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 提示厄貝沙坦聯(lián)合門冬胰島素30 注射液對糖尿病腎病具有協(xié)同作用，較單獨(dú)使用門冬胰島素30 注射液具有更好的療效，對降低患者血糖和血壓效果更顯著。 Scr、BUN、Hcy 及Cys C 是常用于評估腎功能的指標(biāo)。 本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者腎功能指標(biāo)水平明顯低于同組治療前，且觀察組患者降低程度較對照組更顯著，提示厄貝沙坦聯(lián)合門冬胰島素30 注射液可顯著改善腎功能。IGF-1 是一種與胰島素結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)，具有降糖、調(diào)脂、擴(kuò)血管等多種效果。有研究表明，IGF-1 與慢性腎病病變程度呈正相關(guān)，此外IGF-1 能使腎血流增加，腎小球增生肥大，引發(fā)糖尿病腎?。?2］。 HMGB1 是一種核結(jié)合蛋白，主要存在于細(xì)胞核中，當(dāng)細(xì)胞壞死或損傷后，其會轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)參與炎性細(xì)胞活化，并調(diào)節(jié)自噬/凋亡平衡。 此外，其可通過與相應(yīng)受體結(jié)合參與放大炎癥效應(yīng)， 促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展［13］。VEGF 是一種具有較高特異性的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，VEGF165 是其主要存在形式， 有研究指出VEGF165 水平升高會增加腎小球?yàn)V過率和血管通透性，加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展［14］。 本研究結(jié)果表明， 治療后兩組IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平較治療前有所下降，其中觀察組下降幅度明顯高于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合門冬胰島素30 注射液可明顯改善血清炎性細(xì)胞因子水平。

綜上所述， 厄貝沙坦聯(lián)合門冬胰島素30 注射液對治療糖尿病腎病有較好的臨床療效，可降低血糖指標(biāo)和血壓水平，改善腎功能和血清炎性細(xì)胞因子水平。 但本研究未對患者的預(yù)后的實(shí)際臨床價值進(jìn)行探討，仍需進(jìn)一步深入研究。