梁麗薇，趙晶鳳，李亞靜，甘 雨

(1.沈陽二四二醫(yī)院腎內(nèi)科,沈陽 110034；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽 110034)

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)是由多種原因誘發(fā)的免疫炎癥性、漸進性疾病，屬腎內(nèi)科常見病，近年來其發(fā)病率有不斷攀升的趨勢[1]。該病早期以蛋白尿、血尿、高血壓、不同程度組織水腫為主要臨床表現(xiàn)，癥狀較隱匿，不易察覺，隨著病情的緩慢進展，會逐漸累及腎臟，最終演變成腎衰竭。據(jù)統(tǒng)計，我國30%～60%的尿毒癥患者起始病因為CGN[2]。因此，在CGN發(fā)病早期改善臨床癥狀，防止腎功能進一步惡化是本病治療的關(guān)鍵。但目前對于CGN的治療尚無特效藥物，臨床推薦使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(如氯沙坦鉀、厄貝沙坦)治療，以達到降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白，延緩腎衰竭的目的，但單用時效果不夠顯著[3]。本研究探索性地將百令膠囊與厄貝沙坦聯(lián)合應(yīng)用于CGN患者，觀察治療前后患者尿蛋白水平和腎功能的變化，并探討對血清炎性因子水平的影響，旨在為優(yōu)化CGN的臨床治療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年10月沈陽二四二醫(yī)院腎內(nèi)科收治的126例CGN患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合《內(nèi)科學(xué)》(第8版)中CGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)病程大于或等于3個月；(3)近4周內(nèi)未接受過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物治療；(4)患者均知情同意并自愿參與本項研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病性腎病、高血壓性腎病及其他繼發(fā)性腎病或遺傳性腎病者；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腦及造血系統(tǒng)疾病者；(3)觀察期內(nèi)合并其他感染者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)對本研究所用藥物(百令膠囊和厄貝沙坦)過敏者。所有患者分為聯(lián)合治療組和對照組，每組各63例。聯(lián)合治療組中男35例，女28例；年齡25～76歲，平均(49.42±10.51)歲；病程1～9年，平均(4.85±1.10)年；入組時收縮壓(159.43±14.78)mm Hg，舒張壓(96.18±9.88)mm Hg。對照組中男34例，女29例；年齡26～78歲，平均(48.91±10.82)歲；病程1～8年，平均(4.92±1.06)年；入組時收縮壓(160.09±13.88)mm Hg，舒張壓(95.90±10.12)mm Hg。兩組性別、年齡、病程、血壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1治療方式

兩組均施以常規(guī)對癥治療，包括抗炎、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡等，同時指導(dǎo)患者低鹽、低蛋白及低脂飲食，注意休息。在此基礎(chǔ)上，對照組給予厄貝沙坦(國藥準(zhǔn)字H20053912，修正藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格為150 毫克/片)口服，每次1片，每天1次。聯(lián)合治療組在對照組基礎(chǔ)上加用百令膠囊(國藥準(zhǔn)字Z10910036，杭州中美華東制藥有限公司，0.5 克/粒)口服，每次4粒，每天3次。兩組均以4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)分別于治療前及療程結(jié)束后，采用全自動生化分析儀(日本Hitachi Limited)對患者24 h尿蛋白和腎功能各項指標(biāo)：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)及腎小球濾過率(GFR)進行檢測。(2)參照《慢性腎小球腎炎的診斷、辨證分型及療效評定》[5]進行臨床療效判定。臨床控制：腰痛、水腫等臨床癥狀、體征完全消失，24 h尿蛋白量恢復(fù)正常，腎功能各項指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：腰痛、水腫等臨床癥狀、體征得到顯著改善，24 h尿蛋白量較治療前減少大于或等于50%，腎功能各項指標(biāo)與正常值相差小于10%；有效：腰痛、水腫等臨床癥狀、體征有一定改善，24 h尿蛋白量較治療前減少大于或等于25%，腎功能各項指標(biāo)與正常值相差小于20%；無效：腰痛、水腫等臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標(biāo)均無改善或有加重趨勢?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(3)分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用ELISA測定血清超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6、IL-35、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，檢測試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后尿蛋白、腎功能比較

治療前兩組24 h尿蛋白量、BUN、SCr和GFR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組上述指標(biāo)均明顯降低，且聯(lián)合治療組降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后尿蛋白、腎功能比較

2.2 兩組臨床療效比較

聯(lián)合治療組總有效率為92.06%，對照組為79.37%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n=63，n(%)]

2.3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

治療前兩組hs-CRP、IL-6、IL-35和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組hs-CRP、IL-6和TNF-α水平降低，其中聯(lián)合治療組較對照組更低(P<0.05)，而兩組IL-35水平升高，其中聯(lián)合治療組較對照組更高(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

3 討 論

CGN是由免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腎小球彌漫性或局部炎性反應(yīng)，由于一些免疫復(fù)合物長期沉積在腎小球基底膜上，造成腎小球基底膜結(jié)構(gòu)損傷，從而導(dǎo)致腎小球濾過屏障發(fā)生異常，血漿清蛋白濾過量超出腎小管的重吸收能力，最終形成蛋白尿[6]。而長期蛋白尿及高灌注、高濾過和高跨膜壓可加重腎臟損傷，甚至?xí)鹉I小球硬化，形成惡性循環(huán)[7]。因此，降低相關(guān)炎性因子水平、逆轉(zhuǎn)腎小球高壓力，高灌注、高濾過狀態(tài)及控制尿蛋白量是治療CGN的關(guān)鍵。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是較為理想的治療CGN藥物，兼顧降低腎小球內(nèi)壓與減少尿蛋白量雙重作用。厄貝沙坦是近年來臨床較為常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，能競爭性拮抗血管緊張素Ⅱ受體，使腎小動脈血管發(fā)生擴張，從而逆轉(zhuǎn)腎小球囊內(nèi)高壓力狀態(tài)[8]。同時其能降低醛固酮分泌水平，改善腎小球高代謝狀態(tài)，降低腎小球濾過膜通透性，阻止尿蛋白排泄，從而延緩腎功能惡化的進程。此外，厄貝沙坦還能阻斷腎小球附近細胞外基質(zhì)的堆積，改善腎纖維化程度[9]。但在實際臨床應(yīng)用中，單純使用厄貝沙坦在降低腎小球高壓方面效果顯著，而保護腎功能方面效果尚不夠理想。

百令膠囊是由冬蟲夏草菌粉經(jīng)低溫生物發(fā)酵研制而成的現(xiàn)代中藥制劑，內(nèi)含蟲草酸、甘露醇、多種氨基酸及多種維生素，具有補肺腎、益精氣之功效[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制腎小球上皮細胞免疫復(fù)合物的形成，減輕腎小球基底膜結(jié)構(gòu)損傷，增強腎小球濾過作用[11]；也可作用于腎小管，保護Na+-K+-腺苷三磷酸(ATP)酶活性，防止腎小管上皮細胞過早變性、壞死，從而抑制腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，延緩腎衰竭；還可補充氨基酸，降低尿素氮，促進蛋白質(zhì)的合成與代謝。本研究將百令膠囊與厄貝沙坦聯(lián)合應(yīng)用，既實現(xiàn)了中西醫(yī)用藥的有機融合，又得到了良好的治療效果。結(jié)果表明，治療后，兩組24 h尿蛋白量、BUN、SCr和GFR水平均較治療前明顯下降，且聯(lián)合治療組上述指標(biāo)降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。聯(lián)合治療組總有效率(92.06%)亦明顯高于對照組(79.37%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

CGN發(fā)病機制復(fù)雜，確切機制尚未闡明，但大量病理和實驗研究表明，炎性因子在該病的啟動和維持過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[12]。hs-CRP是炎性反應(yīng)急性相蛋白，靈敏度遠超CRP，能在炎癥早期快速激活補體并損傷血管內(nèi)膜，引起脂類物質(zhì)堆積于血管內(nèi)壁上，從而促使動脈粥樣硬化形成，堵塞腎小球，導(dǎo)致CGN的發(fā)生與發(fā)展，與炎性反應(yīng)呈正相關(guān)[13]。IL-6和TNF-α同為調(diào)節(jié)機體免疫力的促炎性因子，炎性反應(yīng)時，由單核巨噬細胞在脂多糖作用下生成，可加速腎小球系膜細胞分裂增殖并促使氧自由基合成，進而損傷腎小球。有研究表明，IL-6和TNF-α不僅在CGN發(fā)病過程中扮演重要角色，也是加速腎臟纖維化的重要因素[14]。IL-35為近年來新發(fā)現(xiàn)的一類抑制性細胞因子，不僅可以抑制炎性反應(yīng)，還能激活T細胞發(fā)揮強大的免疫調(diào)節(jié)作用，對CGN的自身免疫炎性反應(yīng)有減弱作用[15]。因此，檢測這些細胞因子對揭示CGN的發(fā)病機制、判斷其炎癥程度及指導(dǎo)臨床治療均具有重要參考價值。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，聯(lián)合治療組的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均明顯降低，而IL-35水平明顯升高，其變化幅度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示百令膠囊聯(lián)合厄貝沙坦可下調(diào)促炎性因子表達，上調(diào)抑炎性因子水平，減輕CGN的炎性反應(yīng)。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療CGN的臨床療效顯著，可明顯降低患者蛋白尿水平，保護患者腎功能，其作用可能與下調(diào)hs-CRP、IL-6和TNF-α水平、上調(diào)IL-35水平有關(guān)。