楊 琳，李 敏，常 翔，倪炯臣，胡楊雪，周 琳

(陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710021)

腦小血管病變是指顱內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管等血管病變引起的腦缺血或出血性損害，進(jìn)而引起病理、影像學(xué)、認(rèn)知改變的一組綜合征。腦小血管病變患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、出血性或缺血性卒中、排尿障礙等，嚴(yán)重危害人類健康[1]。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腦小血管病變的檢出率不斷上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，腦小血管病發(fā)病人數(shù)約占缺血性腦卒中患者人數(shù)的25%[2]。目前，西醫(yī)尚無特效藥物治療腦小血管病變，多根據(jù)腦血管病基本治療原則進(jìn)行治療，并應(yīng)用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等改善患者認(rèn)知功能，但效果不理想[3]。近些年中醫(yī)藥防治腦小血管病變的研究增多，王喜紅等[4]認(rèn)為該病以腎虛為本,兼有全身各臟腑功能的虛衰。補(bǔ)腎活血方是本課題組根據(jù)老年性高血壓患者腎虛血瘀這個(gè)病機(jī)而設(shè)，既往用于治療腎虛血瘀型老年性高血壓可減少血壓變異性[5]，鑒于腦小血管病的病機(jī)也以腎虛為本，故該方也適用于腦小血管病的治療。但目前該方用于腦小血管病急性期效果并無系統(tǒng)對(duì)照研究，故本研究通過觀察補(bǔ)腎活血方治療腦小血管病急性期患者的療效及對(duì)短時(shí)血壓變異性、認(rèn)知功能、神經(jīng)功能等的影響，探討了該方治療腦小血管病急性期的價(jià)值及可能機(jī)制，旨在為臨床制定腦小血管病變患者急性期的藥物治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《腦小血管病的診治專家共識(shí)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在腦白質(zhì)疏松、腔隙性梗死或二者并存。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為腎虛血瘀證，主癥為頭暈?zāi)垦?、腰酸膝軟，次癥為健忘、耳鳴，舌質(zhì)暗紫或有瘀斑，脈沉細(xì)澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；年齡18～70歲；發(fā)病時(shí)間≤72 h；神功能缺損評(píng)分(NIHSS)≥4分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究所用藥物過敏者；腦積水、低血糖、中毒以及缺氧性腦病等引起的腦白質(zhì)異常表現(xiàn)者；經(jīng)心臟彩超、頭顱MRA、頸部血管彩超等影像學(xué)檢查證實(shí)為心源性栓塞、顱內(nèi)外大動(dòng)脈病變引起的腦梗死者；伴有惡性腫瘤、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；入組后使用靜脈血管活性藥物等治療者；依從性差，不配合本研究者。

1.4一般資料 從2018年5月—2019年4月在我院接受治療的腦小血管病患者中選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者86例，按入院順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為2組：對(duì)照組43例，男23例，女20例；年齡42～69(59.4±5.3)歲；合并疾?。焊哐獕?5例，糖尿病21例，高血脂癥16例。研究組43例，男24例，女19例；年齡43～68(59.6±5.5)歲；合并疾?。焊哐獕?7例，糖尿病20例，高血脂癥18例。2組性別、年齡、合并疾病等情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意(XAZYYLS2018023)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.5治療方法 對(duì)照組根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]給予常規(guī)治療，包括控制血壓、血脂、血糖、抗凝、抗血小板聚集等，并給予膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊片(陜西方舟制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030583)口服，5 mg/次,1次/d。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血湯治療，組方：枸杞、茯苓、熟地各30 g，杜仲、山萸肉、山藥、菊花、澤瀉各15 g，丹皮10 g，田七5 g，水煎，每日1劑，分2次服用。2組均以14d為1個(gè)療程，均治療1個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床療效 根據(jù)中醫(yī)癥狀積分變化情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，顯效：治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前降低>70%；有效：治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前降低30%～70%；無效：治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前降低<30%?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.6.2中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]對(duì)患者頭暈?zāi)垦！⒀嵯ボ?、健忘、耳鳴癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)癥狀根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)0～6分，積分越高臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.6.3血壓 分別于治療前后采用歐姆龍HEM-7136型電子血壓計(jì)測(cè)定患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，測(cè)量3次取平均值。

1.6.4短時(shí)血壓變異性指標(biāo) 分別于治療前后給予患者電子血壓監(jiān)護(hù)至少24 h，每隔4 h記錄1次，以血壓變異標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示血壓變異性，白天定義為6:00—22:00，夜晚定義為22:00—6:00。

1.6.5認(rèn)知功能 分別于治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括注意力、抽象能力、語言、定向力等內(nèi)容，總分30分，所得分值≥26分為正常，<26分則存在認(rèn)知功能障礙。

1.6.6神經(jīng)電生理指標(biāo) 分別于治療前后采用肌電圖誘發(fā)電位儀對(duì)患者腓總神經(jīng)、腓神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行檢測(cè)。

1.6.7不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組頭暈?zāi)垦！⒀嵯ボ?、健忘、耳鳴積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療后研究組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組血壓水平比較 治療后2組SBP、DBP均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療后研究組SBP、DBP均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療前后血壓水平比較

2.42組短時(shí)血壓變異性比較 治療后2組SBP-SD、DBP-SD均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療后研究組SBP-SD、DBP-SD均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4及表5。

表4 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療前后SBP-SD比較

表5 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療前后DBP-SD比較

2.52組認(rèn)知功能比較 治療后2組MoCA評(píng)分均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且治療后研究組MoCA評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者M(jìn)oCA評(píng)分比較分)

2.62組神經(jīng)電生理指標(biāo)比較 治療后2組腓總神經(jīng)、腓神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前顯著增快(P均<0.05)，且治療后研究組腓總神經(jīng)、腓神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著快于對(duì)照組(P均<0.05)。見表7。

表7 2組腎虛血瘀證腦小血管病患者治療前后神經(jīng)電生理指標(biāo)比較

2.72組不良反應(yīng)比較 研究組發(fā)生乏力、頭暈、惡心嘔吐各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.0%；對(duì)照組發(fā)生乏力和惡心嘔吐各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，我國腦小血管病發(fā)病人數(shù)不斷增加，腦小血管病不僅會(huì)增加患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，增加治療難度，影響患者預(yù)后。腦小血管病帶來的危害絲毫不亞于腦大血管病，積極防治腦小血管病對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義[10]。腦小血管病患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行能力等功能損害，其原因?yàn)槟X小血管病可導(dǎo)致皮質(zhì)下血管缺血，損傷額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，導(dǎo)致皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞傳導(dǎo)信息障礙，進(jìn)而損傷認(rèn)知功能[11-12]。臨床發(fā)現(xiàn)，高血壓是腦小血管病的主要危險(xiǎn)因素，通過降壓治療可顯著降低腦小血管病腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。而最近研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性與高血壓靶器官損害密切相關(guān)[14]。正常情況下，腦血流對(duì)血壓正常波動(dòng)有調(diào)節(jié)能力，而在腦小血管病急性發(fā)病時(shí)，血壓自我調(diào)節(jié)能力失常，梗死病灶周圍小血管發(fā)生功能或結(jié)構(gòu)改變，此時(shí)腦血流量由循環(huán)系統(tǒng)血壓水平?jīng)Q定，短時(shí)血壓變異性變大，增加腦灌注波動(dòng)，影響病灶轉(zhuǎn)歸[15]。因此，控制短時(shí)血壓變異性對(duì)于改善腦小血管病急性期患者癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要作用。腦小血管病患者因受到小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等病變的影響，易發(fā)生管腔狹窄、管壁增厚，導(dǎo)致血流速度下降，引發(fā)缺氧，容易造成神經(jīng)變性壞死。而神經(jīng)電生理檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度可有效反映患者神經(jīng)變性壞死情況[16]。故本研究通過觀察上述指標(biāo)的變化，以評(píng)估治療效果。

祖國醫(yī)學(xué)中并無腎虛血瘀證腦小血管病病名，多根據(jù)患者臨床表現(xiàn)歸屬于“頭痛”“眩暈”“中風(fēng)”“癡呆”等范疇。腦小血管病患者多為老年人，隨著年齡增長，元?dú)獠粩嗨p，五臟不和，腎精虧損，髓?？仗摚X脈瘀滯，氣血失和，內(nèi)生痰濁，瘀痰互結(jié)，虛實(shí)夾雜。本病以腎虛為本、瘀血為標(biāo)，故筆者從腎治腦，采用補(bǔ)腎活血法治療，方中熟地、山萸肉、杜仲、枸杞滋陰補(bǔ)腎、益精明目，山藥、茯苓利水滲濕、健脾寧心、補(bǔ)腎澀精，澤瀉、菊花疏風(fēng)清熱、利水滲濕，丹皮、田七清熱涼血、活血化瘀、通調(diào)血脈，全方共奏滋陰補(bǔ)腎、活血化瘀之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃水煎液可通過改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，保護(hù)腦組織等，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[17]；枸杞多糖對(duì)肥胖大鼠腎臟具有保護(hù)作用，可改善腦缺血再灌注后腦組織形態(tài)及神經(jīng)功能，起到神經(jīng)保護(hù)作用[18]；茯苓提取物可抑制小鼠大腦皮質(zhì)即海馬區(qū)Fas抗原活性，縮短小鼠到達(dá)平臺(tái)逃逸時(shí)間，改善小鼠大腦記憶功能[19]；杜仲的苯丙素類、木脂素類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類等有效成分可通過調(diào)節(jié)激素水平、輔助神經(jīng)調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)鈣離子通道等途徑發(fā)揮降低血壓作用[20]；田七皂苷可維持腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)定，清除自由基，抗血栓形成，此外還具有抗血小板聚集、降血脂等作用[21]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)癥狀評(píng)分、SBP、DBP、SBP-SD、DBP-SD均顯著低于對(duì)照組，而MoCA評(píng)分顯著高于對(duì)照組，腓總神經(jīng)、腓神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著快于對(duì)照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異。表明加用補(bǔ)腎活血湯治療腎虛血瘀證腦小血管病急性期療效顯著，認(rèn)知功能和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善可能與調(diào)節(jié)短時(shí)血壓變異性有密切關(guān)系。但本研究樣本量小且單一，未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，其確切療效及可能作用機(jī)制有待深入探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。