張薔 劉麗君 李金英 侯曉娜 張曉軍

河北省兒童醫(yī)院（石家莊050031）

特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）是指在相似的生活環(huán)境下，同性別、同種族和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD），并且沒有證據(jù)支持系統(tǒng)性疾病、內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)性疾病或染色體異常。ISS 會給患兒身心發(fā)育造成嚴(yán)重的影響［1］。如果患兒就診時間晚，骨齡大，就要聯(lián)合抑制骨齡的藥物進行治療。目前常用的2 類抑制骨齡的藥物為芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）和促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormoneanalogue，GnRha）。有研究報道，長療程的AI 與rhGH 聯(lián)用，AI 可以抑制雌激素合成而延緩骨齡進程，延長促生長效應(yīng)的rhGH 療程，可更好地改善患兒的成年終身高［2-3］。現(xiàn)將近幾年我院應(yīng)用來曲唑聯(lián)合重組人生長激素（rhGH）、GnRha 聯(lián)合rhGH 和單獨rhGH 治療進行治療的青春期ISS病人進行比較。

1 對象與方法

1.1 對象研究對象為2014年05月到2019年06月我院就診，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ISS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）身高低于同年齡、同性別正常兒童身高兩個標(biāo)準(zhǔn)差。（3）生長速率＜5 cm/年。（4）生長激素激發(fā)試驗：生長激素峰值＞10 μg/L。（5）青春期患兒睪丸容積為6 ～12 mL，并且性激素提示中樞性性腺軸已經(jīng)啟動。（6）患兒家屬同意簽署臨床研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）遺傳性矮小癥。（2）心、肺、肝、腎功能異常。（3）先天性內(nèi)分泌代謝異常。（4）生長激素缺乏性矮小癥。（5）骨骼疾病。（6）心因性或慢性疾病等。采取前瞻性研究等按照隨機分組法分為rhGH 組、GnRha 組和來曲唑，各20 例，本研究經(jīng)河北省兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。3 組患兒的年齡、身高、體質(zhì)量、睪丸容積、出生體質(zhì)量、遺傳身高等礎(chǔ)資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 rhGH 組本次研究采用重組人生長激素注射液（安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990021，規(guī)格4IU：1.33 mg），注射劑量為0.16 ～0.18 IU/（kg·d），于睡前在臍周行皮下注射。

表1 3 組患兒的基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data among the three groups ±s

表1 3 組患兒的基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data among the three groups ±s

身高（cm） 體質(zhì)量（kg） 睪丸容積（mL） 出生體質(zhì)量（kg） 遺傳身高（cm）146.4±4.2835.37±5.079.8±1.702.91±0.27172.1±2.20 143.4±4.0536.23±5.910.2±1.822.93±0.31171.7±2.38組別rhGH 組GnRha 組來曲唑組F 值P 值年齡（歲）13.03±0.50 12.93±0.50 13.12±0.58 0.763 0.471 146.6±6.19 2.514 0.09 38.87±8.1 1.574 0.216 10.7±1.63 1.375 0.261 3.0±0.29 0.377 0.715 172.3±2.36 0.289 0.75

1.2.2 GnRha 組采用rhGH 聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療，本次采用的醋酸亮丙瑞林（北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093809，規(guī)格3.75 mg），劑量為100 μg/kg 最大劑量3.75 mg 皮下注射28 d一次。

1.2.3 來曲唑組采用rhGH 聯(lián)合來曲唑藥物治療，本次研究采用來曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格2.5 mg），口服，2.5 mg/次，1 次/d。

1.2.4 記錄3 組患兒在治療期間需保持良好的飲食習(xí)慣和作息習(xí)慣，合理運動，提高患兒機體營養(yǎng)水平，發(fā)給家長日常記錄卡，每日填寫運動、飲食、作息習(xí)慣記錄。

1.3 觀察指標(biāo)和方法3 組患兒均采用相應(yīng)治療方法治療1年，評價三組患兒的治療效果。

1.3.1 骨齡、骨齡增長的變化采用《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-中華05 V. 骨成熟度百分位數(shù)曲線的修訂》［5］中TW3、RC 法進行測量估計。

1.3.2 預(yù)測終身高值、預(yù)測終身高增加情況用中國骨發(fā)育（骨齡）評定應(yīng)用軟件V1.0 預(yù)測終身高，預(yù)測終身高增加=治療1年后預(yù)測終身高-治療前預(yù)測終身高。

1.3.3 生長速度測量患兒治療1年后身高增長情況。

1.3.4 空腹血糖、糖化血紅蛋白、IGF-1、IGFBP-3的變化空腹血糖采用的是己糖激酶法、糖化血紅蛋白采用的是高效液相色譜法、IGF-1、IGFBP-3采用的化學(xué)發(fā)光。并監(jiān)測不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采取單因素方差分析，計數(shù)資料采取卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒治療前后骨齡、骨齡增長情況比較3 組患兒治療前的骨齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療1年后，骨齡增長來曲唑組較GnRha 組小，GnRha組較rhGH 組小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，骨齡來曲唑組和GnRha 組較rhGH 組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，來曲唑組和GnRha 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 3 組患兒治療前后骨齡情況比較Tab.2 Comparison of bone age of three groups before and after treatment ±s

表2 3 組患兒治療前后骨齡情況比較Tab.2 Comparison of bone age of three groups before and after treatment ±s

骨齡（年）組別rhGH 組GnRha 組來曲唑組F 值P 值例數(shù)20 20 20治療前13.51±0.52 13.27±0.47 13.61±0.77 1.732 0.186治療后14.49±0.51*13.78±0.52 13.77±0.74 9.473＜0.001骨齡增長（年）0.97±0.13*0.49±0.16*0.17±0.14*158.305＜0.001

2.2 3組患兒的治療1年后生長速率情況比較生長速率來曲唑組和rhGH 組明顯大于GnRha 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，來曲唑組和rhGH 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 3 組患兒的治療1年后生長速率比較Tab.3 Comparison of growth rates among the three groups after 1 year of treatment ±s

表3 3 組患兒的治療1年后生長速率比較Tab.3 Comparison of growth rates among the three groups after 1 year of treatment ±s

組別 例數(shù) 生長速率（cm/年）rhGH 組GnRha 組來曲唑組F 值P 值20 20 20 8.44±0.94 7.51±0.96*8.19±0.26 7.401 0.001

2.3 3 組患兒的治療1年后預(yù)測終身高及預(yù)測終身高增長情況比較預(yù)測終身高來曲唑組高于GnRha 組和rhGH 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，GnRha組和rhGH 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)測終身高增長來曲唑組大于GnRha 組，GnRha 組大于rhGH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.4 3 組患兒的治療1年后空腹血糖、糖化血紅蛋白比較經(jīng)過1年治療后，3 組患兒空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 3 組患兒的治療1年后IGF-1、IGFBP-3 比較經(jīng)過1年治療后，3 組患兒IGF-1、IGFBP-3 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表4 3 組患兒的治療1年后預(yù)測終身高及預(yù)測終身高增長情況比較Tab.4 Comparison of predicted final height and the predicted improvement of final height among three groups after 1 year of treatment ±s

表4 3 組患兒的治療1年后預(yù)測終身高及預(yù)測終身高增長情況比較Tab.4 Comparison of predicted final height and the predicted improvement of final height among three groups after 1 year of treatment ±s

組別 例數(shù) 治療預(yù) 前測終身高（治cm療） 后預(yù)測（增cm加）身高rhGH 組GnRha 組來曲唑組F 值P 值20 20 20 158.67±1.48 158.29±3.38 158.58±3.0 0.106 0.9 161.32±1.32 162.32±2.82 165.40±2.57*16.663＜0.001 2.66±0.71*4.03±0.79*6.86±1.14*112.991＜0.001

表5 3 組患兒的治療1年后空腹血糖、糖化血紅蛋白比較Tab.5 Comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in three groups after 1 year of treatment ±s

表5 3 組患兒的治療1年后空腹血糖、糖化血紅蛋白比較Tab.5 Comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in three groups after 1 year of treatment ±s

組別 例數(shù) 治血 療糖 前（mmo治l/L療）后 治糖療化前血紅蛋白治（療%后）rhGH 組204.97±0.255.24±0.195.14±0.175.36±0.21 GnRha 組204.95±0.265.23±0.255.14±0.225.31±0.17來曲唑組205.04±0.265.18±0.255.27±0.235.36±0.19 F 值P 值0.647 0.527 0.308 0.736 2.765 0.071 0.425 0.652

表6 3 組患兒的治療1年后IGF-1、IGFBP-3 比較Tab.6 Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 in three groups after 1 year of treatment ±s

表6 3 組患兒的治療1年后IGF-1、IGFBP-3 比較Tab.6 Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 in three groups after 1 year of treatment ±s

組別 例數(shù) 治療I前G F-1（ng/m治L）療后 治IG療F前B P-3（μg治/m療L）后rhGH 組20494.3±69.12633.65±51.765.31±0.576.35±0.50 GnRha 組來曲唑組F 值P 值20 20 428.0±136.43 493.3±81.20 2.988 0.058 585.3±96.45 631.7±50.00 3.104 0.053 5.07±0.37 5.34±0.55 1.693 0.193 6.04±0.53 6.33±0.48 2.411 0.099

2.6 3 組患兒治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況在治療期間，3 組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。20 例來曲唑組患兒18 例（90%）患兒出現(xiàn)高雄激素表現(xiàn)，包括痤瘡、皮脂分泌增多或油性皮膚等。1 例出現(xiàn)甲狀腺功能異常（1%），2（5%）例出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。20 例GnRha 組患兒中有1 例1 次注射醋酸亮丙瑞林后注射部位出現(xiàn)皮下紅腫，2 例（10%）出現(xiàn)膝蓋疼痛，1 例（5%）出現(xiàn)甲狀腺功能異常，1 例（5%）出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。rhGH 組患兒2 例（10%）出現(xiàn)膝蓋疼痛，1 例（5%）出現(xiàn)甲狀腺功能異常，2 例（5%）出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，見表7。

3 討論

ISS 是一類病因不明導(dǎo)致的身材矮小的疾病統(tǒng)稱，包括體質(zhì)性青春發(fā)育延遲和家族性矮身材，其發(fā)病機制尚不明確。ISS診斷是一個排他性診斷，需要用生長激素激發(fā)試驗排除生長激素缺乏癥、營養(yǎng)、系統(tǒng)性（慢性疾病）、染色體異常、小于胎齡兒、特殊綜合征等因素所致矮小才能診斷為ISS［6］。有研究報道血清ghrelin 及nesfatin-1 可能影響了ISS患兒的生長速率［7］。國內(nèi)、外研究表明，rhGH 能增加特發(fā)性矮小癥患兒的終身高，但進入青春期后開始治療，相應(yīng)的治療時間縮短，單用rhGH 終身高不理想［8］。延緩青春期進展，延遲骨齡成熟，可改善成年身高，成年身高改善程度取決于身高增長與骨齡成熟速度之間是否處于正平衡［9-10］。目前，臨床上通常應(yīng)用rhGH、GnRHa 及芳香酶抑制劑等治療ISS［11］。有研究報道Ghrelin 與GH-IGF軸之間相互作用，共同調(diào)控兒童的生長發(fā)育［12］。

表7 3 組患兒治療期間不良事件發(fā)生率情況對比Tab.7 Comparison of the incidence of adverse events during treatment between the three groups 例（%）

本研究對TannerⅢ期ISS 的男性患兒，分別采用來曲唑、醋酸亮丙瑞林兩種藥物延遲骨齡成熟加用rhGH 治療和單純rhGH 治療。對比3 種治療方式的療效、不良反應(yīng)。

本研究應(yīng)用的來曲唑是芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AI）的一種，AI 應(yīng)用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及其他雌激素相關(guān)的腫瘤，已經(jīng)有20年的歷史。藥物共有3 代，但對芳香化酶抑制作用不一。雌激素對骨生長板生長調(diào)控起關(guān)鍵作用，若無雌激素的作用，骨骺將持續(xù)開放。無論男性或女性，體內(nèi)雌激素水平均與芳香化酶活性密切相關(guān)［13］。芳香化酶的作用是使雌激素的底物——雄激素的A 環(huán)芳香化而形成雌激素。AI 可抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平。從而達到延遲骨齡的目的?，F(xiàn)在常用的是第三代AI，屬非甾體化合物，具有可逆、高效、安全的特點。目前可應(yīng)用的藥物有阿那曲唑（anastrozol）和來曲唑（lelrozol）。本研究采用的藥物是來曲唑。最近研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑與GnRHa 比較，不會降低生長速率［2，14］。本研究顯示來曲唑組的預(yù)測終身高高于GnRHa 組和rhGH 組，來曲唑抑制骨齡的進展情況優(yōu)于GnRHa 組和rhGH 組。生長速率與rhGH 組一樣高于GnRHa 組，IGF-1 和IGFBP-3 3 組之間無差異。說明來曲唑是通過抑制骨齡進展來增加預(yù)測終身高的改善情況的，與上述報道一致，對生長速度無抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，雖然芳香化酶抑制劑治療期間預(yù)測終身高得到改善，但停藥后4.2年后，兩組的預(yù)測終身高差異無統(tǒng)計學(xué)意義［15-17］。最新研究發(fā)現(xiàn)對于青春期ISS 男性患兒，來曲唑治療可改善患兒成年身高，療效與GnRHa 相近［18］。本研究有待于進一步跟蹤身高情況，觀察終身高改善的影響。AI 抑制雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素，從而雄激素水平升高。芳香化酶［p450（CYPl9）］在全身各個器官廣泛表達，除性腺外，外周其他組織如乳腺、脂肪組織、平滑肌組織、骨組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位均有表達，除了抑制骨齡的作用可能對身體其他功能也有一定的影響。來曲唑抑制骨齡的作用是通過增加雄激素產(chǎn)生的，所以會出現(xiàn)高雄激素的表現(xiàn)。但本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重的高雄激素癥狀。本研究來曲唑組出現(xiàn)的不良反應(yīng)為1 例甲狀腺功能異常，1 例脊柱側(cè)彎，但與其他兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且這兩種副作用為rhGH 的常見副作用。與國外研究的短期AI 治療不會導(dǎo)致ISS 患兒發(fā)生脊柱側(cè)彎等病變相符［16］。血糖、糖化血紅蛋白與其他兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，說明來曲唑?qū)μ谴x無明顯的影響，與其他2 組比較來曲唑組無更多的不良反應(yīng)產(chǎn)生。

GnRha 是促性腺激素釋放激素衍生的類似物，可以抑制垂體生成和釋放促性腺激素，還可以進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪酮的生成，進而減慢骨齡的進展，增加身高增長時間，從而改善終身高［19］。GnRha是國際上治療CPP 的標(biāo)準(zhǔn)藥物，并已經(jīng)證實能有效抑制HPGA 的活動、抑制性激素分泌、減緩骨齡（BA）進展、改善成年身高?，F(xiàn)用的藥物有：醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、戈那瑞林。本研究采用的是醋酸亮丙瑞林。本研究顯示GnRha 組的預(yù)測終身高與rhGH 組無明顯差異，但是預(yù)測終身高增長優(yōu)于rhGH 組。有研究顯示醋酸亮丙瑞林聯(lián)合rhGH 治療2年改善青春期特發(fā)性矮小癥患兒終身高比單用rhGH 效果好［20］。本研究治療時間為1年，預(yù)測終身高無明顯差異可能與治療時間短有關(guān)。GnRha 組骨齡明顯小于rhGH 組，說明GnRha組能降低骨齡增長，與以往研究［21-22］一致。骨齡GnRha 組的生長速率低于rhGH 組說明GnRha 對身高增長有一定的抑制作用。GnRha 治療CPP 已有30 余年的歷史，不良反應(yīng)很少，全身癥狀如頭痛、潮熱等偶有發(fā)生，持續(xù)時間短，對治療無影響。局部癥狀較常見，見于10%～15%的患者，包括局部變應(yīng)反應(yīng)（10%）、無菌性膿腫等，需要更換制劑。安全性較高。本研究1 例1 次出現(xiàn)一次的皮下紅腫，皮下紅腫可能與注射方法有關(guān)，并非藥物副作用。出現(xiàn)2 例膝蓋疼痛、1 例甲狀腺功能異常、1 例脊柱側(cè)彎。但是與rhGH 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血糖、糖化血紅蛋白與rhGH 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GnRha 對糖代謝無明顯影響，無增加常見副作用的產(chǎn)生。

綜上所述，來曲唑聯(lián)用rhGH 治療對患兒預(yù)測終身高的改善優(yōu)于醋酸亮丙瑞林聯(lián)用rhGH 和單純rhGH 治療。來曲唑比醋酸亮丙瑞林抑制骨齡增長效果更好，并且來曲唑無抑制生長速度的作用。來曲唑?qū)ρ?、糖化血紅蛋白無影響，不良反應(yīng)也無增加。說明來曲唑聯(lián)用rhGH 改善身高的作用優(yōu)于醋酸亮丙瑞林聯(lián)用rhGH。但是本研究是預(yù)測終身高，治療時間短，未觀測長期不良反應(yīng)，未來將繼續(xù)監(jiān)測患兒的終身高，并觀察不良反應(yīng)，為來曲唑的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。