吳哲 龐亞 劉可 明智 王東 陳曉梅 王琳 晏軍

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌患者在根治術(shù)后進行胸壁放療可以明顯降低腫瘤局部和區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)概率，提高治愈率[1]。隨著調(diào)強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)的發(fā)展和進步，精準放療逐漸被應用于乳腺癌術(shù)后的放療中。然而受解剖結(jié)構(gòu)、危及器官（organ at risk，OAR）以及處方劑量等的限制，難以同時保證靶區(qū)受照劑量的良好均勻性和OAR的絕對低量。減少肺、心臟等的照射劑量和照射體積可以降低放射性肺炎和放射性相關(guān)心臟病的發(fā)生[2-3]。傳統(tǒng)的劑量優(yōu)化采用劑量體積（dose-volume，DV）物理約束條件。有文獻報道，在肝癌、鼻咽癌、直腸癌、肺癌等部位的調(diào)強放療計劃優(yōu)化目標函數(shù)中，采用等效均勻劑量（equivalent uniform dose，EUD）優(yōu)化比 DV 物理約束條件在OAR受量上具有優(yōu)勢[4-7]。本文以乳腺癌根治術(shù)后胸壁放療為例，將EUD目標函數(shù)添加成靶區(qū)或OAR的優(yōu)化條件，通過比較不同約束條件下靶區(qū)和OAR的劑量學優(yōu)化結(jié)果，評價EUD目標函數(shù)在乳腺癌根治術(shù)后胸壁放療中的應用價值，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 EUD目標函數(shù) EUD目標函數(shù)用于評價某一解剖結(jié)構(gòu)受到不均勻劑量照射的生物學效應，由Niemierko教授于1995年首次提出，并在后來進行了簡化[8]，得到了如下的廣義范圍的EUD計算公式。該公式適用于腫瘤和正常組織。

式中，N為靶區(qū)或者正常組織內(nèi)總的體素個數(shù)，di為第i個體素的點劑量，a為不同組織的體積特性參數(shù)。其中，a＜0多用于腫瘤靶區(qū)優(yōu)化；a＞1主要用于正常組織保護；a=1時等同于平均劑量。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月自貢市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的26例乳腺癌根治術(shù)后擬行胸壁放療的患者，左右乳各13例。放療靶區(qū)包括患側(cè)胸壁及鎖骨上淋巴引流區(qū)域。使用熱塑膜及專用碳纖維板和枕頭固定患者，統(tǒng)一取仰臥位，在CT模擬定位機下增強掃描，CT掃描層厚3 mm，掃描范圍為環(huán)狀軟骨到第2腰椎。獲得CT影像后，通過專用網(wǎng)絡傳輸至E－clipse放療計劃工作站。

1.3 靶區(qū)和危及器官勾畫 由于本研究選擇的病例均為乳腺癌根治術(shù)后患者，所以沒有腫瘤區(qū)（gross target volume，GTV），僅有臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）和計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。勾畫 CTV，其中CTV包括鎖骨上下淋巴引流區(qū)域、胸壁。CTV外放5 mm成為PTV。勾畫心臟、脊髓、健側(cè)乳腺、肱骨頭、食管、甲狀腺、肝臟以及雙側(cè)肺組織等危及器官。

1.4 計劃設計與評估 PTV處方劑量為50 Gy/25 F，5%的靶區(qū)體積不超過55 Gy。所有患者均使用Varian Trilogy加速器和Eclipse13.6計劃系統(tǒng)（TPS），該TPS基于廣義EUD概念內(nèi)置3種gEUD目標函數(shù)，即TargetgEUD目標函數(shù)、Lower-gEUD目標函數(shù)和Upper-gEUD目標函數(shù)。其中，Target-gEUD和Lower-gEUD適用于靶區(qū)優(yōu)化，Upper-gEUD適用于正常組織限量。對每例患者分別設計3組固定野調(diào)強放療計劃，第1組計劃使用常規(guī)劑量體積物理約束條件（physics-plan）優(yōu)化；第2組計劃在physics-plan基礎上對PTV增加靶區(qū)TargetgEUD目標函數(shù)，其中a值取-10；第3組計劃在physicsplan基礎上對左右肺、心臟、脊髓、健側(cè)乳腺增加Upper-gEUD目標函數(shù)，其中肺、心臟、健側(cè)乳腺a值取2，脊髓a值取20。射線質(zhì)均為6 MV X射線，射野中心位置相同，計算方法均選擇AAA算法，網(wǎng)格大小2.5 mm，劑量率統(tǒng)一為500 MU/min。

比較3種放療計劃方式的劑量分布，根據(jù)劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）來評估靶區(qū)和危及器官的劑量學參數(shù)。靶區(qū)的劑量學參數(shù)：D2、D98、平均劑量Dmean，其中D2、D98分別為包圍靶區(qū)體積2%、98%的最小劑量；均勻性指數(shù) HI=（D2-D98）/D50，其中 D50為包圍靶區(qū)體積50%的最小劑量，HI值越接近0，表明靶區(qū)的均勻性越好；適形度指數(shù)CI=（VT，ref/VT）×（VT，ref/Vref），其中VT，ref為95%處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為95%處方劑量所覆蓋的總體積，CI值越接近于1，說明靶區(qū)的適形度越好；各危及器官的劑量參數(shù)為肺 V5、V20、V30；心臟 V30、V40、Dmean；脊髓Dmax；健側(cè)乳腺Dmean。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3種放療計劃的DVH曲線圖比較 同一例乳腺癌患者靶區(qū)和OAR 3種放療計劃的DVH曲線圖比較見圖1。

圖1 同一例乳腺癌患者靶區(qū)和危及器官（OAR）3種放療計劃的劑量-體積直方圖（DVH）曲線圖比較

由圖1可見，3種放療計劃的DVH曲線圖近似重疊，且均滿足臨床要求，Target gEUD目標函數(shù)較physicsplan有較好的劑量均勻性；Upper gEUD目標函數(shù)與physics-plan相比，能降低OAR受量。

2.2 3種放療計劃的PTV劑量學參數(shù)比較 Target gEUD目標函數(shù)、Upper gEUD目標函數(shù)、physics-plan 3種放療計劃的PTV劑量學參數(shù)比較見表1。

表1 26例乳腺癌根治術(shù)后擬行胸壁放療的患者3種放療計劃的PTV劑量學參數(shù)比較

由表1可見，Target gEUD目標函數(shù)計劃與physicsplan 相比，PTV 的 D2降低，Dmean升高，CI較大，HI較?。ň?P＜0.05），D98無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05）。Upper gEUD目標函數(shù)計劃與physics-plan相比，PTV的D2升高、D98降低、CI較小、HI較大（均 P＜0.05）；Dmean無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 3種放療計劃的OAR劑量學參數(shù)比較 Target gEUD目標函數(shù)、Upper gEUD目標函數(shù)、physics-plan 3種放療計劃的OAR劑量學參數(shù)比較見表2。

表2 26例乳腺癌根治術(shù)后擬行胸壁放療的患者3種放療計劃的OAR劑量學參數(shù)比較

由表2可見，Target gEUD目標函數(shù)計劃患側(cè)肺的V5、V20、V30和健側(cè)肺的 V5較 physics-plan 有所升高（均P＜0.05）。Target gEUD目標函數(shù)計劃與physics-plan的心臟、脊髓、健側(cè)乳腺相關(guān)劑量學參數(shù)比較的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。Upper gEUD目標函數(shù)計劃健側(cè)肺、患側(cè)肺、心臟、脊髓的相關(guān)劑量學參數(shù)與physicplan相比均有所降低（均P＜0.05）。與physic-plan相比，Upper gEUD目標函數(shù)計劃的串行組織脊髓Dmax降低了1 379.5 cGy（P＜0.05），健側(cè)乳腺 Dmean兩者比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

乳腺癌患者術(shù)后放療可以改善患者的局部控制率和總生存率[9]。然而放射性肺炎、放射性心臟損傷也是乳腺癌放療常伴的并發(fā)癥[10]。使肺、心臟等OAR的受照劑量盡量低是乳腺癌術(shù)后放療的重要目標之一。近年來，各大放療計劃系統(tǒng)普遍內(nèi)置了EUD目標函數(shù)，將EUD目標函數(shù)用于靶區(qū)和OAR優(yōu)化的報道很多。如廖雄飛等[7]在Raystation計劃系統(tǒng)上將肺癌的OAR加上最大EUD值，有效地降低了全肺、心臟、脊髓的受照劑量；鄧燁等[4]在Pinnacle計劃系統(tǒng)上將肝癌靶區(qū)和OAR同時加上EUD目標函數(shù)，減少了正常肝的受照劑量。Mihailidis等[11]在Pinnacle計劃系統(tǒng)上將乳腺癌OAR加上EUD目標函數(shù)，降低了肺的劑量。賈曉斌等[12]在Eclipse計劃系統(tǒng)上以舌癌為例，將EUD目標函數(shù)分別用于靶區(qū)、OAR，發(fā)現(xiàn)不僅可以顯著改善靶區(qū)適形度和均勻性，又可以較好約束OAR的劑量。這些報道的基本結(jié)論是a值＜0時，EUD目標函數(shù)能在不提高OAR劑量的同時很好地提升靶區(qū)的均勻性和適形度，或者當a值＞1時，EUD目標函數(shù)能在靶區(qū)劑量沒有差別的情況下，能很好地使 OAR 的劑量降低[4，7，11-13]。

本研究以乳腺癌根治術(shù)后胸壁放療為例，將常規(guī)劑量體積物理約束條件與EUD聯(lián)合優(yōu)化分別單獨用在靶區(qū)和OAR上。結(jié)果表明Target gEUD目標函數(shù)計劃能很好提升靶區(qū)的均勻性和適形度，但是OAR肺的劑量升高了；Upper gEUD目標函數(shù)計劃能很好地壓制肺、心臟、脊髓的劑量，但是靶區(qū)均勻性和適形度變差。主要原因可能是：（1）本研究入選的乳腺癌根治術(shù)患者的CTV外擴5 mm成的PTV與患側(cè)肺有重疊區(qū)域，當Target gEUD目標函數(shù)作用于靶區(qū)的時候，勢必會對部分肺的受照體積造成影響；同理當Upper gEUD目標函數(shù)作用在OAR的優(yōu)化時，壓制危及器官劑量的同時會顯著影響與靶區(qū)毗鄰的OAR中高劑量區(qū)的分布，最終造成靶區(qū)邊緣劑量的缺失，這與左宇浩等[14]研究結(jié)果基本相符。Lee等[15]的研究有類似的結(jié)果，他們研究了EUD目標函數(shù)同時作用于10例雙側(cè)乳腺癌患者的靶區(qū)和OAR，很好地降低了肺的受照劑量，但同時靶區(qū)的均勻性和適形度有所降低。（2）調(diào)強計劃優(yōu)化中，優(yōu)化結(jié)果與多重因素有關(guān)，如靶區(qū)勾畫差異[16]、靶區(qū)大小、位置、形狀、OAR權(quán)重、優(yōu)化算法、優(yōu)化約束目標函數(shù)等。這與周瑛瑛[17]的研究結(jié)論基本一致，周瑛瑛報道了10例乳腺癌保乳術(shù)后放療患者，給靶區(qū)和OAR同時加EUD目標函數(shù)，在提高均勻性的同時OAR的受量也提高了。

綜上所述，通過對乳腺癌患者根治術(shù)后胸壁放療的劑量學分析，相對于常規(guī)劑量體積物理約束而言，基于Target gEUD目標函數(shù)優(yōu)化的計劃可以提高靶區(qū)適形度和均勻性，但是以犧牲肺的照射體積為前提；基于Upper gEUD目標函數(shù)優(yōu)化的計劃可以大大降低肺、心臟等OAR受照體積，靶區(qū)的適形度和均勻性雖然降低，但仍然滿足臨床要求。可結(jié)合患者肺、心臟功能等自身條件，優(yōu)先考慮靶區(qū)適形度和均勻性或者優(yōu)先考慮肺和心臟等劑量，合理應用EUD目標函數(shù)優(yōu)化對于臨床具有重要參考意義。如何折中選取或者將Target gEUD目標函數(shù)與Upper gEUD結(jié)合優(yōu)化還需要進一步研究。