李茂新，李秋玲，劉嘉欣綜述 趙宏宇審校

1967年，Ashbaugh等[1]描述了12例感染或創(chuàng)傷后出現(xiàn)呼吸急促、頑固性低氧血癥，胸部X線片上彌漫性浸潤的患者。7例死亡患者中，有6例患者出現(xiàn)曾被認為是新生兒呼吸窘迫綜合征所特有的透明膜，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)由此被提出。在2016年一項涉及29 144例患者的國際研究中[2]，ICU病房中10%患者是ARDS患者，機械通氣患者中有23%的患者患有ARDS，ARDS的病死率從35%～46%不等。目前尚無可靠的方法及生物標志物預測疾病的發(fā)展，臨床上以支持治療為主。本文將就ARDS的診斷標準及治療的研究進展作一綜述。

1 ARDS診斷

自1967年ARDS被首次提出，很長時間沒有一個被廣泛接受的定義，直至1994年歐美共識會議(American-European Consensus Conference，AECC)對ARDS的定義被確立[3]，對于ARDS的診斷需滿足以下4項標準：(1)急性發(fā)作；(2)胸片表現(xiàn)為雙側病變；(3)PAWP≤18 mmHg，或無左心房壓增高；(4)氧合異常，PaO2/FiO2≤300 mmHg，但是AECC的診斷標準仍存在一定的局限性(表1)。鑒于此歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會在2012年重新修訂了ARDS的定義，由此產(chǎn)生的ARDS柏林定義也得到了美國胸科學會和重癥監(jiān)護醫(yī)學會的認可[4]。柏林定義明確了急性發(fā)作的時間范圍；將ARDS的嚴重程度按照PaO2/FiO2分為輕、中、重3個等級，取消了急性肺損傷(ALI)的概念；提出了呼吸末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)的指標,刪除了PAWP對心功能不全的診斷；闡明了胸部放射照片標準；增加了導致ARDS的危險因素(表1)。然而在一些醫(yī)療資源稀缺的國家，血氣分析、機械通氣、胸部CT是缺乏的，這給ARDS的診斷帶來了一定的難度。在一項關于國外一家醫(yī)院的分析中[5]，研究人員發(fā)現(xiàn)使用柏林定義診斷標準時，1 046例患者均不符合ARDS診斷標準，因此他們使用了Kigali對柏林標準的修改，包括以SpO2/FiO2≤315 mmHg代替了PaO2/FiO2≤300 mmHg；刪除PEEP要求；使用胸部超聲或胸片(若有)確定兩肺浸潤, 確診了42例ARDS患者。同時在一些血清標志物的研究中，血管緊張素2(ANG2)作為一種血管通透性標志物也用來評價ARDS的嚴重程度[6]。促炎細胞因子TNF-α和白介素也被認為是最有前途評價ARDS嚴重程度的生物標志物[7]。在ARDS患者的尸檢中彌漫性肺泡損傷是最常見的病理改變，尤其在重度ARDS患者中，彌漫性肺泡損傷比例可達46%[8-9]。隨著人們對ARDS研究不斷深入，ARDS的診斷標準也會更加充實。

表1 ARDS AECC定義與柏林定義比較[9]

2 ARDS的通氣輔助治療

目前針對ARDS的治療除積極處理原發(fā)病外，呼吸支持技術是主要的治療方式，其目的是糾正頑固性低氧血癥，防止肺泡塌陷，減輕肺水腫程度，改善氧合，減輕呼吸機疲勞。

2.1 小潮氣量、低平臺壓通氣 盡管高潮氣量(>10 ml/kg預計體質量)和提高氣道平臺壓(Pplat)可能會增加肺復張。但在ARDS患者中，大潮氣量可能會導致肺過度拉伸，引起肺及全身的炎性細胞反應。潮氣量的減少可減輕呼吸機誘發(fā)的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI),從而改善患者的預后[10]。在一項隨機對照試驗中，與潮氣量為12 ml/kg預計體質量、Pplat≤50 cmH2O的通氣策略相比，目標潮氣量為6 ml/kg預計體質量、Pplat≤30 cmH2O的通氣策略可降低ARDS患者的病死率[11]。有研究將潮氣量從6 ml/kg預計體質量調整至4 ml/kg預計體質量，可以減少肺泡過度通氣，有效預防呼吸性酸中毒[12]。美國胸科學會等官方臨床實踐指南中，對于所有ARDS患者，強烈建議使用較低的潮氣量(4～8 ml/kg預計體質量)和較低的吸氣壓力(Pplat<30 cmH2O)進行機械通氣[13]。

2.2 PEEP 使用PEEP通常可以改善氣體交換，并有助于減少對高FiO2的需求。此外，適當?shù)腜EEP可能會通過維持肺復張、改善肺順應性和減少因反復打開和關閉肺泡減輕VILI[14-16]。在中重度ARDS患者中，PEEP應至少設置為5 cmH2O,采用較高PEEP時，ARDS患者的病死率會降低[13]。但在輕度ARDS患者中，高水平PEEP與低水平PEEP相比病死率無明顯統(tǒng)計學差異[17-18]。一項Meta分析結果顯示，與高潮氣量和低PEEP相比，低潮氣量和高PEEP的組合顯著降低了住院病死率[19]。但PEEP對PaO2/FiO2比值影響較大，應用高PEEP可掩蓋ARDS的嚴重程度[20]。對于患者的PEEP值設定，可通過遞減的PEEP實驗以確定維持肺泡開放所需的最小PEEP值[21]。另外可以測量食道壓力，作為胸膜壓力的替代物，用來估計肺內擴張壓力，調整最佳的PEEP設置[22]。

2.3 俯臥位通氣 在高PEEP通氣的基礎上增加俯臥位能夠進一步增加肺通氣，同時減少局部過度充氣，減少呼吸周期中小氣道的打開/關閉,降低VILI風險，另外俯臥位能夠改善通氣/血流比，從而改善氧合指數(shù)和CO2的清除[23-24]。一項Meta分析結果顯示，在嚴重ARDS患者中每天接受至少12 h俯臥位通氣，可以明顯改善患者的病死率[25]。另外有臨床試驗證明，需對重度ARDS患者進行早期、長時間(>16 h/d)的俯臥位通氣治療，但在面部、頸部、脊柱創(chuàng)傷，近期胸骨切開患者或大面積腹部燒傷，顱內壓升高，大咯血，需要心肺復蘇或除顫的高?；颊咧胁粦M行俯臥位通氣[26]。

2.4 高頻震蕩通氣(HFOV) HFOV(high-free quency oscillarty ventilaton)是一種獨特的機械通氣模式，它利用非傳統(tǒng)的氣體交換機制在相對較高的氣道壓下以極低潮氣量和極高頻率進行通氣，從理論上講HFOV是一種理想的肺保護策略[27]。但在一項Meta分析中未發(fā)現(xiàn)HFOV可以改善患者生存率，將其用于ARDS患者早期肺保護措施可能是有害的[28]。然而，另一項Meta分析表明，在常規(guī)機械通氣中，HFOV可以提高嚴重低氧血癥(如PaO2/FiO2<64 mmHg)患者的存活率[29]。HFOV作為伴頑固低氧血癥的重度ARDS患者挽救療法的作用仍需進行研究。對近期關于HFOV的隨機對照試驗收集的數(shù)據(jù)進一步進行Meta分析，也許可以為HFOV的使用提供更多的支持[13]。

2.5 體外膜式氧合(ECMO) ECMO(extracorporeal membrane oxygenation)可清除體內CO2、改善氧合、降低機械支持和VILI風險。鑒于ECMO的潛在有害不良影響，它應該應用于重度ARDS患者，并在經(jīng)驗豐富的ECMO中心進行[30-31]。在2項回顧性分析中，將2009年H1N1流感相關的ARDS患者轉移到 ECMO中心治療是有益處的[32-33]。在2019年的一項Meta分析中，ECMO能顯著降低重度ARDS患者60 d病死率[34]。ECMO插管和管理方面的經(jīng)驗也可能是影響患者預后的一個重要因素，對于患有嚴重ARDS的患者，建議盡早轉診到具有ECMO能力的ARDS治療中心[35-36]。

2.6 無創(chuàng)通氣(NIV) NIV(noninvasive ventilation)已廣泛應用在呼吸衰竭患者，目前NIV在ARDS患者治療中的潛在優(yōu)勢主要與避免過度通氣、避免有創(chuàng)通氣相關的并發(fā)癥有關，但延遲氣管插管可能導致患者病死率增加[37]。在一項研究中，盡管NIV可以改善氧合，但NIV治療并不能減少肺炎引起的早期輕度ARDS患者插管的需要[38]。在NIV的選擇上，ARDS患者使用頭盔NIV治療較面罩NIV治療可顯著降低插管率，頭盔NIV的90 d病死率也顯著降低[39]。NIV一個可能的替代方案是應用經(jīng)鼻高流量吸氧(high-flow nasal cannula,HFNC)，HFNC可以通過鼻腔輸送經(jīng)加熱、增濕后的高濃度氧氣。與NIV不同，HFNC不需要任何鼻腔或面罩接口，這顯著改善了長期耐受性和使用情況，但關于HFNC的治療效果需更多的隨機對照試驗進行對比[40]。NIV在ARDS中的應用仍然存在爭議，需要注意這種治療的潛在局限性和缺陷，如果應用得當，可以減少氣管插管的發(fā)生率。一項臨床研究表明，膿毒癥、肺炎和慢性肝病是NIV失敗的強烈預測因子[41]。

因此ARDS患者的治療從最優(yōu)化肺保護性通氣開始，并根據(jù)氣體交換的生理目標進行更復雜的侵入性干預[9]。

3 ARDS的藥物治療

3.1 神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscular blocking agent，NMBA) NMBA被認為可以通過抑制呼吸肌的收縮從而降低耗氧量，減少肺部和全身炎性反應，減少氧耗和心輸出量，并且提高肺復張和混合靜脈血氧分壓，從而在ARDS患者中發(fā)揮有益作用[42-43]。NMBA還可以通過改善呼吸機的同步性來預防呼吸機誘導的肺損傷[44]。對于危重患者，順式阿曲庫銨和阿曲庫銨可能是首選，因其不利用器官進行代謝，患有腎功能或肝功能障礙的患者不需要調整劑量就可以使用[45]。順式阿曲庫銨還可以通過阻斷煙堿型乙酰膽堿受體而具有抗炎作用[46]。在一項Meta分析中，應用NMBAs可顯著降低中重度ARDS患者的病死率，降低機械通氣過程中氣壓傷的發(fā)生率[47]。但NMBA的使用同樣增加了靜脈血栓栓塞的風險。除非有禁忌證，在接受NMBA治療的同時，應為患者提供適當?shù)纳铎o脈血栓栓塞的預防措施[48]。在NMBA的一項臨床實踐指南中，對于PaO2/FiO2<150 mmHg的急性呼吸窘迫綜合征患者，建議在病程早期給予神經(jīng)肌肉阻滯劑持續(xù)靜脈滴注[49]。

3.2 免疫調節(jié)治療 ARDS的嚴重程度或慢性程度取決于具有相應免疫反應的病原物質的數(shù)量、特異性免疫細胞出現(xiàn)的持續(xù)時間或特異性免疫細胞的數(shù)量。因此，盡早使用全身免疫調節(jié)劑治療可能降低ARDS潛在期的異常免疫反應[50]。實驗和臨床研究已經(jīng)證實，長期使用皮質類固醇可以積極改善炎性反應途徑，有利于肺修復。然而，隨機試驗和Meta分析的結果是相互矛盾的，主要是因為不同研究中使用的治療方案不同(不同的藥物、劑量、持續(xù)時間、治療開始和逐漸減少的時間)[51]。晚期ARDS患者長時間的大劑量皮質類固醇治療可能會抑制所有正常工作的免疫細胞，包括可能控制致病物質的特異性T細胞和B細胞。因此，在由非特異性獲得性免疫細胞執(zhí)行的高免疫反應階段，早期處理具有發(fā)展為ARDS的患者是至關重要的。有共識認為，如果開始糖皮質激素治療，應該在確診ARDS 14 d內開始進行[52]。此外，與糖皮質激素相關的不良反應，包括電解質失衡、消化道出血、高血糖、胰腺炎、液體潴留、神經(jīng)肌肉無力和感染率增加，可能是糖皮質激素的限制因素?；谔瞧べ|激素的使用，需要更多的大型臨床試驗進行研究。

靜脈注射免疫球蛋白是另一種免疫調節(jié)劑，其適應證已經(jīng)擴展到免疫介導的疾病。靜脈注射免疫球蛋白對病毒性肺炎具有明顯的治療效果。免疫球蛋白通過與免疫細胞受體、致病物質或其他參與炎性反應途徑的蛋白質結合對人體起作用[50]。

因此，早期和充足劑量的免疫調節(jié)劑有可能減緩疾病的快速發(fā)展，降低發(fā)病率，并可能防止不可逆轉的整體器官破壞。

3.3 血管擴張劑 吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)作為一種血管擴張劑，除吸入后可松弛血管和支氣管平滑肌，舒張血管和擴張支氣管改善V/Q比值外，iNO還具有抗炎和抗血栓形成的作用，因此在治療ARDS中具有一定的前景。然而在Gebistorf等[53]的Meta分析中，iNO只能夠暫時改善氧合但不能降低病死率，且會增加腎損傷的風險。

吸入性前列環(huán)素(inhaled epoprostenol，iEPO)是另一種吸入性血管擴張劑，可擴張肺血管，減少分流，改善氧合，還具有免疫調節(jié)作用，降低中性粒細胞黏附，抑制中性粒細胞、巨噬細胞、血小板活化的作用。iEPO可使體內前列環(huán)素/血栓素趨于平衡，使肺小血管舒張并防止微血栓的形成，有利于減輕ARDS。目前可能因為缺乏足夠大的研究人群，iEPO在發(fā)病率和病死率上并未帶來明顯的收益，雖然iEPO較iNO更安全，但因其價格過高。所以并不推薦將iEPO作為ARDS的常規(guī)療法[54]。

除上述藥物外，包括他汀類藥物、肺泡表面活性物質、抗凝治療等均已被用于ARDS的研究。其療效需要更多臨床隨機試驗驗證。

4 小 結

ARDS作為臨床常見的危重癥之一，嚴重威脅患者健康，目前尚無特效療法。臨床上應以改善患者預后為目標，降低患者病死率。治療上應以保護性通氣策略為主，輔以藥物治療。隨著對ARDS的深入研究，期待未來能獲得新的治療方案，為臨床提供幫助。