盛宇，馬秀嵐

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 耳科，遼寧 沈陽 110004)

咽鼓管(eustachian tube,ET)是連通中耳和鼻咽腔的唯一通道，有平衡鼓室氣壓、清除鼓室內(nèi)分泌物、防止鼻咽部液體逆流入中耳等生理作用。咽鼓管功能障礙(eustachian tube dysfunction,ETD)在成人中的發(fā)病率約為0.9%[1]，在學齡前兒童中的發(fā)病率高達80%[2]。目前ETD的治療方式主要包括保守治療和手術(shù)治療，如應(yīng)用鼻腔減充血劑、糖皮質(zhì)激素、黏液促排劑、咽鼓管吹張及鼓膜切開置管(tympanic tube insertion，TTI)等，但這些傳統(tǒng)治療方式有時效果并不明顯[1,3]。咽鼓管球囊擴張術(shù)(balloon eustachian tuboplasty，BET)是一種針對慢性ETD的新型治療方式，通過擴張ET軟骨部達到改善中耳通氣的效果。但BET作為一種新型治療手段，仍需更多的高質(zhì)量，大樣本的研究證實其安全性和有效性。本研究通過對相關(guān)國內(nèi)外文獻進行Meta分析，系統(tǒng)評價BET聯(lián)合TTI相對于單純TTI對于治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的療效，為臨床治療提供客觀的循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法

運用主題詞加自由詞檢索，中文檢索詞包括：咽鼓管、耳咽管、歐式管、球囊擴張、氣囊擴張、鼓膜切開、鼓膜置管、鼓膜切開置管、慢性復(fù)發(fā)性中耳炎、難治性分泌性中耳炎、慢性分泌性中耳炎等，分別在萬方，中國知網(wǎng)(CNKI)，維普(VIP)，中國生物醫(yī)學文獻(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫中檢索自建庫以來至2020年3月的相關(guān)文獻。英文檢索詞包括：Eustachian Tube,Auditory Tube,Pharyngotympanic Tube,Balloon Dilatation,Catheterization,Grommet Insertion,Tympanic Tube Insertion,Otitis等，分別在PubMed，Web of science，Cochrane library等外文數(shù)據(jù)庫中檢索自建庫以來至2020年3月相關(guān)文獻。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點，調(diào)整檢索策略，達到最佳的檢索效果。

1.2 文章納入及排除標準

納入標準：①RCT試驗；②納入由ETD導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎患者，即病程≥3個月，經(jīng)藥物治療或TTI治療后仍反復(fù)發(fā)作遷延不愈的非化膿性中耳炎的患者；③患者接受BET聯(lián)合TTI治療。排除標準：①研究設(shè)計有明顯缺陷者；②干預(yù)措施不符合納入標準；③綜述，會議摘要，病理報告等無法獲得詳細信息的文章；④數(shù)據(jù)不完整且無法從作者處獲得原始數(shù)據(jù)的文章；⑤重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 文獻資料提取及質(zhì)量評價

由兩位耳鼻咽喉科專業(yè)研究人員按照上述納入排除標準對文獻進行嚴格篩選，并提取相關(guān)資料：文章題目，作者姓名，發(fā)表年份，研究類型，總例數(shù)(耳數(shù))、患者性別、年齡、病程、具體干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局指標等。兩位專業(yè)研究人員共同商討完成數(shù)據(jù)收集整理及文獻質(zhì)量評估工作，如遇分歧，則請第3位專業(yè)研究人員共同商討解決。所有納入文獻均采用Cochrane文獻質(zhì)量評價表進行評估，內(nèi)容包括：隨機序列1分；分配隱藏1分；盲法1分；意向性分析1分；無選擇性結(jié)局報告1分；無其他偏倚1分。分數(shù)越高，文章質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。先將數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，如果I2≤50%，可認為不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行合并分析；如果I2>50%，可認為存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。異質(zhì)性較大時可采用亞組分析或敏感性分析討論異質(zhì)性的原因及來源。連續(xù)數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為統(tǒng)計效應(yīng)量，二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢比(odds radio，OR)為統(tǒng)計效應(yīng)量。各效應(yīng)量均計算95%CI，當P<0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖觀察文章有無發(fā)表偏倚，采取逐篇排除文獻法進行敏感性分析，即若排除單個文獻后，整體的異質(zhì)性無實質(zhì)性變化，則說明結(jié)果較穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

在中外文數(shù)據(jù)庫中共檢索文獻943篇，使用Endnote去除重復(fù)文獻后余513篇。通過閱讀題目及摘要排除文獻457篇，包括：①不相關(guān)文獻(n=339);②非RCT實驗(n=78);③綜述，會議摘要或病例報道類文獻(n=40)。再次閱讀全文復(fù)篩去除文獻42篇，包括：①數(shù)據(jù)不完善(n=6);②干預(yù)措施不符合納入標準(n=36)。最終納入文獻14篇，包含13篇中文文獻，1篇英文文獻。共計14個RCT實驗710例患者(790耳)，試驗組351例患者(395耳)，對照組359例患者(395耳)。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

所有納入文獻均包含患者年齡、性別等基本資料，并且試驗組和對照組基本資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)，試驗組均接受BET聯(lián)合TTI(或鼓膜穿刺)治療，對照組僅接受單純TTI(或鼓膜穿刺)治療。兩組術(shù)前術(shù)后用藥均相同，以求最大限度地排除混雜因素的影響。見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane文獻質(zhì)量評價表對納入文獻進行評估。分別從隨機方式，有無分配隱藏，是否對患者采用盲法，是否對專業(yè)研究人員采用盲法，是否采用意向性分析，有無選擇性報告以及其他偏倚等方面對文獻質(zhì)量進行評價，所有納入文獻均為高質(zhì)量文獻。具體數(shù)據(jù)見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

納入文獻的結(jié)局指標共包含：有效率、ETDQ-7評分、骨氣導(dǎo)差、平均聽閾、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡檢查、不良反應(yīng)發(fā)生率，共7項。

2.4.1 有效率的分析 納入文獻中共有8篇文獻[5-9,11,12,15]報道BET聯(lián)合TTI治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效率。按照隨訪時間不同分為3個亞組：隨訪3個月組，隨訪6個月組和隨訪12個月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪3個月組P=0.72，I2=0%；隨訪6個月組P=0.96，I2=0%；隨訪12個月組P=0.55，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：隨訪3個月組OR=16.19，95%CI[2.75，95.41]，P=0.002；隨訪6個月組OR=6.17，95%CI[2.86，13.32]，P<0.000 01；隨訪12月組OR=7.35，95%CI[1.83，29.6]，P=0.005。3組差異均具有統(tǒng)計學意義，說明BET聯(lián)合TTI比單純TTI有效率更高(圖2)。

2.4.2 ETDQ-7評分的分析 納入文獻中共有10篇文獻[4-6,8-11,13,14,16]報道治療前后的ETDQ-7評分。按照隨訪時間分為3個亞組：隨訪1個月組，隨訪6個月組和隨訪12個月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪1個月組P=0.000 2，I2=79%；隨訪6個月組P=0.000 6，I2=73%；隨訪12個月組P<0.000 01，I2=94%。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：隨訪1個月組 WMD=-0.51，95%CI[-0.76，-0.26]，P<0.000 1；隨訪6個月組 WMD=-0.86，95%CI[-1.01，-0.70]，P<0.000 01；隨訪12個月組 WMD=-1.37，95%CI[-1.83，-0.91]，P<0.000 01。可認為試驗組對于改善ET功能方面優(yōu)于對照組(圖3)。

2.4.3 骨氣導(dǎo)差的分析 納入文獻中有3篇文章[4,5,15]報道了治療前后患者的骨氣導(dǎo)差。按照隨訪時間分為3個亞組：隨訪1個月組，隨訪6個月組和隨訪12個月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪1個月組P=0.23，I2=32%；隨訪6個月組P=0.10，I2=57%；隨訪12個月組P=0.63，I2=0%；3個亞組總的P=0.04，I2=52%；采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：隨訪1個月組 WMD=-0.19，95%CI[-1.67，1.29]，P=0.80；隨訪6月組 WMD=-1.70，95%CI[-4.31，0.90]，P=0.20；隨訪12個月組 WMD=-1.49，95%CI[-2.34，-0.65]，P=0.000 6。隨訪1個月組與隨訪6個月組的菱形與無效線相交，差異無統(tǒng)計學意義。隨訪12個月組的差異具有統(tǒng)計學意義。可認為試驗組骨氣導(dǎo)差的改變短期效果不明顯，但長期效果優(yōu)于對照組(圖4)。

圖2 有效率的森林圖

圖3 ETDQ-7評分的森林圖

圖4 骨氣導(dǎo)差的森林圖

2.4.4 平均聽閾的分析 納入文獻中共有2篇文獻[6,9]報道了治療前后平均聽閾的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.36，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：WMD=-12.18，95%CI[-13.52，-10.84]，P<0.000 01。差異具有統(tǒng)計學意義，可認為試驗組在改善患者平均聽閾方面優(yōu)于對照組(圖5)。

2.4.5 聲導(dǎo)抗的分析 納入文獻中共有兩篇文獻[14,17]研究了治療前后患者聲導(dǎo)抗的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.12，I2=58%。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：OR=27.23，95%CI[5.97，124.24]，P<0.000 1。差異有統(tǒng)計學意義，可認為試驗組聲導(dǎo)抗的改善率高于對照組(圖6)。

2.4.6 耳內(nèi)鏡檢查的分析 納入文獻中共有兩篇文獻[14,17]研究了治療前后患者耳內(nèi)鏡檢查的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.02，I2=80%。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：OR=24.97，95%CI[2.53，246.04]，P=0.006。差異具有統(tǒng)計學意義，可認為試驗組患者耳內(nèi)鏡下鼓室積液改善程度優(yōu)于對照組(圖7)。

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率的分析 納入文獻中共有兩篇文獻[9,13]報道了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.61，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：OR=0.28，95%CI[0.08，0.94]，P=0.04。差異具有統(tǒng)計學意義，可認為試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(圖8)。

2.4.8 敏感性分析 試驗組與對照組ETDQ-7評分比較的Meta分析森林圖(圖3)中文獻間的異質(zhì)性較大，采用逐篇排除文獻法逐一排除文獻后發(fā)現(xiàn)：隨訪1個月組和隨訪6個月組異質(zhì)性前后變化不明顯，結(jié)果較穩(wěn)健。隨訪12個月組中去除邢培梅等[14]的研究后，異質(zhì)性改變較明顯。分析其原因可能是該研究納入患者均為膠耳，病情較其他文獻研究的患者更嚴重，所以ETDQ-7評分差異不明顯。試驗組與對照組ETDQ-7評分比較的漏斗圖顯示納入文獻雙側(cè)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖9)。

圖5 平均聽閾的森林圖

圖6 聲導(dǎo)抗的森林圖

圖7 耳內(nèi)鏡檢查的森林圖

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖9 ETDQ-7評分的漏斗圖

3 討論

長期ETD會引起中耳持續(xù)負壓，導(dǎo)致鼓膜內(nèi)陷、鼓室內(nèi)積液，若遷延不愈則會形成慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎[18]。傳統(tǒng)藥物治療目的是改善鼻咽腔及ET的黏膜狀態(tài)，但是對于ETD導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的治療效果并不理想。目前常用的鼓膜穿刺或鼓膜置管可以有效調(diào)節(jié)鼓室內(nèi)氣壓，但是未從根本上改善ET功能，一旦通風管脫落或鼓膜愈合則會再次復(fù)發(fā)[3,19]。BET在2010年首次被提出作為一種新型手段應(yīng)用于治療ETD[20]，其作用機制是通過向ET軟骨部施壓，使彈性軟骨板和周圍結(jié)締組織重新塑形，減小ET狹窄部的開啟壓力使控制ET收縮的周圍肌群更好地發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。其組織病理學機制主要表現(xiàn)為ET黏膜上皮細胞及淋巴細胞受壓發(fā)生炎癥反應(yīng)壞死，形成瘢痕組織從而達到黏膜撕裂和軟骨重塑的效果，但因其未損傷上皮細胞基底層，所以術(shù)后愈合效果較好[21]。近年來BET也逐漸應(yīng)用于臨床，但是其對于治療ETD所致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的安全性和有效性仍待進一步研究。本研究為系統(tǒng)性比較BET聯(lián)合TTI對慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的療效，共納入14個RCT試驗，分別比較兩組有效率、ETDQ-7評分、骨氣導(dǎo)差、平均聽閾、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡檢查、不良反應(yīng)發(fā)生率等結(jié)局指標的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比單純TTI，BET聯(lián)合TTI對慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎療效較好，癥狀改善更明顯且不良反應(yīng)發(fā)生率較小。本研究還發(fā)現(xiàn)：張家鵬等[4]研究表明患者骨氣導(dǎo)差短期改善不明顯，但長期隨訪效果較好，提示ET軟骨重塑需要時間形成瘢痕組織，長期效果比較穩(wěn)定。Liang等[17]研究結(jié)果顯示BET+TTI的短期內(nèi)耳內(nèi)鏡檢查效果比單純BET組較好，張家鵬等[4]同樣認為BET術(shù)后ET黏膜容易腫脹，需要行TTI以平衡鼓室內(nèi)氣壓。因此，BET聯(lián)合TTI是治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效方式。綜上所述，本研究表明：在各個隨訪階段，BET聯(lián)合TTI相比單純TTI對于治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效率更高、不良反應(yīng)更少、癥狀改善更明顯。本研究的不足之處在于：某些結(jié)局指標的納入研究較少，完全符合Cochrane文獻質(zhì)量評價的滿分文獻較少。希望以后有更多高質(zhì)量，大樣本的臨床試驗探究BET的安全性和有效性，明確BET的適應(yīng)證及應(yīng)用標準，為臨床治療提供更可靠的循證學依據(jù)。