張芬

急性腦梗死是急診科比較常見的疾病，其治療難度較大，預(yù)后不佳。急性腦梗死在腦卒中中約占80%，且腦卒中是目前公認(rèn)的病死率與致殘率極高的疾病，在我國(guó)居民死亡病因中高居首位［1］。急性腦梗死治療的關(guān)鍵在于早期溶栓治療，其中重組組織型纖溶酶原激活酶（rt-PA）是全球第一個(gè)用于急性腦梗死急性期溶栓治療的藥物，但其溶栓治療有特定的時(shí)間窗，限定為發(fā)病3 h 以內(nèi)，若超過(guò)該時(shí)間窗治療，則療效與安全性均較差［2］。盡管隨著其應(yīng)用逐漸增多，時(shí)間窗有一定的增加，可達(dá)到4.5 h，但對(duì)于發(fā)病超過(guò)4.5 h 的急性腦梗死患者依舊不宜選擇rt-PA 溶栓方案。從過(guò)去臨床報(bào)道中看出，對(duì)于超時(shí)間窗（病程4.5～8.0 h），但無(wú)閉塞或顱內(nèi)大血管狹窄等急性腦梗死患者，僅能選擇強(qiáng)化抗血小板聚集等治療，約有20%患者會(huì)發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死［3］。替羅非班作為高效可逆性非肽類血小板受體拮抗劑，能選擇性抑制纖維蛋白原，且競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體，抑制血小板聚集，避免血栓形成［4］，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征血管內(nèi)治療等領(lǐng)域成熟開展起來(lái)，但在急性腦梗死尤其是超時(shí)間窗患者中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步探究。本研究旨在探討替羅非班治療超時(shí)間窗急性腦梗死的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中有關(guān)急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)臨床癥狀、顱腦CT 或MRI 檢查確診；臨床資料完整，病程4.5～8.0 h；患者和/或家屬簽署知情同意書，配合完成治療與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿意配合研究者；有顱內(nèi)占位、蛛網(wǎng)膜下腔出血，血管造影有腦供血?jiǎng)用}閉塞或狹窄；顱腦CT 證實(shí)梗死部位和治療責(zé)任血管不符，嚴(yán)重昏迷狀態(tài)，合并嚴(yán)重心肝腎病變；造影劑過(guò)敏，本研究藥物過(guò)敏體質(zhì)；嚴(yán)重出血傾向；妊娠期或哺乳期等。

1.2 一般資料 選取長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院2018 年1 月—2020 年1月收治的超時(shí)間窗急性腦梗死患者140 例，利用電腦隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，每組70 例。對(duì)照組中男43 例，女27例；年齡38～77歲，平均（55.5±8.8）歲；病程4.6～7.9 h，平均（6.6±0.6）h；合并癥：高血壓11 例，糖尿病8 例，冠心病8 例。觀察組中男40 例，女30 例；年齡35～79 歲，平均（55.9±8.5）歲；病程4.5～7.8 h，平均（6.4±0.7）h；合并癥：高血壓9 例，糖尿病10 例，冠心病6 例。對(duì)照組與觀察組性別、年齡、病程、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。同時(shí)，將觀察組分為前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組，各39 例。前循環(huán)梗死中男23 例，女16 例；年齡35～77 歲，平均（55.6±8.9）歲。后循環(huán)梗死組中男17 例，女14 例；年齡37～79 歲，平均（56.3±8.5）歲。前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組予以強(qiáng)化抗血小板聚集藥物聯(lián)合降脂藥物治療，其中強(qiáng)化抗血小板聚集藥物選擇阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）與硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410），強(qiáng)化降脂藥物選擇阿托伐他汀鈣片（浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163270）。阿司匹林100 mg/次，睡前口服，1 次/d；硫酸氫氯吡格雷片75 mg/次，早晨口服，1 次/d；阿托伐他汀鈣片20 mg/次，口服，1 次/d。連續(xù)治療3 周為1 療程。

1.3.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替羅非班〔遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143290〕治療，造影檢查結(jié)束后即刻予以替羅非班治療，替羅非班治療方式為經(jīng)微導(dǎo)管動(dòng)脈給藥，將微導(dǎo)管頭端放于責(zé)任血管近端，初始半小時(shí)泵入速度控制在0.4 μg?kg-1?min-1，初始輸注量結(jié)束，完成手術(shù)，選擇0.1 μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈泵入，時(shí)間48 h。在替羅非班泵注完畢前4 h，選擇強(qiáng)化抗血小板聚集藥物聯(lián)合降脂藥物治療，治療方案與對(duì)照組相同。本組患者應(yīng)注意的是，在替羅非班治療期間不選擇其他抗血小板聚集與降脂方案治療。

1.4 觀察指標(biāo) 比較對(duì)照組與觀察組、前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、凝血四項(xiàng)指標(biāo)（凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間）以及隨訪3 個(gè)月預(yù)后效果和Barthel 指數(shù)評(píng)分，并觀察對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）NIHSS 評(píng)分包括意識(shí)（1a 意識(shí)水平、1b 意識(shí)水平提問(wèn)、1c 意識(shí)水平指令）、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視等方面，評(píng)分0～58 分，其中0 分為無(wú)缺損癥狀［6］。評(píng)分越高表明患者神經(jīng)功能缺損癥狀越重。（2）根據(jù)改良Bankin 量表［7］評(píng)價(jià)預(yù)后，隨訪3個(gè)月時(shí)通過(guò)門診與電話隨訪等方式評(píng)價(jià)，該量表評(píng)分≤2 分為預(yù)后良好，超過(guò)2 分為預(yù)后不佳。（3）Barthel 指數(shù)［8］包括大便（10 分）、小便（10 分）、修飾（5 分）、如廁（10 分）、進(jìn)食（10 分）、轉(zhuǎn)移（15 分）、平地步行（15 分）、穿著（10分）、上下樓梯（10 分）、洗澡（5 分），總評(píng)分0～100 分，評(píng)分越高表明患者生活質(zhì)量越好，其中>60 分為生活獨(dú)立程度良好，40～60 分為中度殘疾，20～39 分為重度殘疾，不足20 分為完全殘疾。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組治療前后臨床指標(biāo)及預(yù)后指標(biāo) 治療前2 組NIHSS 評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組NIHSS 評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，隨訪3 個(gè)月預(yù)后良好率、Barthel 指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后2 組凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組治療前后臨床指標(biāo)及預(yù)后指標(biāo)比較

2.2 前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組治療前后臨床指標(biāo)及預(yù)后指標(biāo) 治療前2 組NIHSS 評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后后循環(huán)梗死組NIHSS 評(píng)分低于前循環(huán)梗死組，預(yù)后良好率高于前循環(huán)梗死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2 組血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、隨訪3 個(gè)月Barthel 指數(shù)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生出血3 例、血栓形成2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%。觀察組發(fā)生出血2 例、血栓形成2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.119，P>0.05）。

表2 前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組治療前后臨床指標(biāo)及預(yù)后指標(biāo)比較

3 討論

急性腦梗死作為常見急診疾病，rt-PA 溶栓方案治療是過(guò)去常用的治療方案，但對(duì)其治療時(shí)間窗有限制，一般為發(fā)病3 h 或4.5 h 內(nèi)。溶栓治療時(shí)間窗指的是缺血半暗帶發(fā)展為不可逆損傷腦組織的時(shí)間界限，溶栓治療會(huì)受到時(shí)間窗的制約，而且對(duì)治療安全性也有影響［9］。隨著溶栓治療的不斷成熟，3 h 經(jīng)典時(shí)間窗概念受到了質(zhì)疑，比如2008 年歐洲急性卒中協(xié)作研究中收集15 個(gè)歐洲國(guó)家共計(jì)821 例急性腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)418 例發(fā)病3.0～4.5 h 實(shí)施溶栓治療，發(fā)現(xiàn)與發(fā)病3 h 內(nèi)溶栓治療效果無(wú)明顯差異，說(shuō)明急性腦梗死溶栓治療時(shí)間窗可延長(zhǎng)到4.5 h。但是，對(duì)于超過(guò)溶栓時(shí)間窗（4.5～8.0 h）的患者而言，則需另尋別的方案治療，比如替羅非班治療。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，隨訪3 個(gè)月預(yù)后良好率與Barthel 指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組；但2組治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血四項(xiàng)指標(biāo)比較無(wú)明顯差異。治療后后循環(huán)梗死組NIHSS 評(píng)分低于前循環(huán)梗死組，預(yù)后良好率高于前循環(huán)梗死組；但2 組隨訪3 個(gè)月Barthel 指數(shù)評(píng)分、治療前后血小板計(jì)數(shù)與凝血四項(xiàng)指標(biāo)比較均無(wú)明顯差異；2 組不良反應(yīng)比較無(wú)明顯差異。表明替羅非班可提高患者預(yù)后，分析原因可能在于：第一，該藥物有穩(wěn)定血小板功能或凝血功能的效果，促進(jìn)局部腦血管痙攣與缺血的改善，加速受損腦組織的修復(fù)［10］；第二，該藥物可降低腦組織缺血與缺氧癥狀，避免神經(jīng)元的過(guò)度裂解所致的炎性因子聚集，且減輕血小板聚集，減輕腦血管病情的進(jìn)一步發(fā)展，抑制炎性反應(yīng)發(fā)生［11］；第三，該藥物可分解新鮮血栓，對(duì)已部分纖維化的血栓也有分解效果；第四，該藥物可改善新鮮梗死組織的微循環(huán)，從而抑制血栓，增強(qiáng)微循環(huán)灌注，對(duì)神經(jīng)功能也有不錯(cuò)的保護(hù)作用［12］。

綜上所述，替羅非班治療超時(shí)間窗急性腦梗死的臨床療效確切，可有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀，從而改善預(yù)后，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。