西安交通大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(710061)

吳晨璐# 米白冰# 陳方堯 裴磊磊 史青云 趙亞玲△ 顏 虹△

【提 要】 目的 SAS軟件中目前實現(xiàn)廣義線性混合模型的過程步主要包括PROC GLIMMIX和PROC NLMIXED，兩種方法在實際應(yīng)用中各有側(cè)重。本文介紹一個可以提高廣義線性混合模型運行效率的SAS宏程序%HPGLIMMIX的使用方法及其結(jié)果解讀。方法 通過實例數(shù)據(jù)，介紹%HPGLIMMIX分析正態(tài)分布和二項分布數(shù)據(jù)的過程，并展示采用%HPGLIMMIX分析大樣本數(shù)據(jù)的性能優(yōu)勢。結(jié)果 對于小樣本正態(tài)分布和二項分布數(shù)據(jù)，采用%HPGLIMMIX和GLIMMIX、NLMIXED分析的用法基本一致。對于大樣本數(shù)據(jù)，%HPGLIMMIX可進行模型擬合并可有效節(jié)省時間及計算資源。結(jié)論 %HPGLIMMIX可有效提升大樣本數(shù)據(jù)的廣義線性混合模型擬合的效率。NLMIXED過程可以快速準確地進行參數(shù)估計。

隊列和臨床試驗等醫(yī)學研究中經(jīng)常遇到重復測量的縱向數(shù)據(jù)。此類數(shù)據(jù)不滿足觀測時點間的獨立性假設(shè)，故不宜采用傳統(tǒng)的線性模型(linear models，LM)，而應(yīng)采用納入隨機效應(yīng)項的混合模型(mixed model，MM)進行分析[1]?；旌夏Ｐ瓦m用于結(jié)局為連續(xù)變量、分類變量或等級變量的數(shù)據(jù)[2]。隨著數(shù)據(jù)來源及收集技術(shù)的不斷發(fā)展，大樣本隊列、多中心臨床研究日益增多。這些研究常收集十幾萬例研究對象的長期、多次觀測值，產(chǎn)生高維復雜縱向數(shù)據(jù)。廣義線性混合模型(generalized linear mixed model，GLMM)廣泛應(yīng)用于這類數(shù)據(jù)的分析處理，但其參數(shù)估計可能會因為計算內(nèi)存不夠而無法輸出結(jié)果[3]，導致其應(yīng)用受限。針對上述情況，本文介紹可進行高效廣義線性混合模型擬合估計的SAS宏程序“%HPGLIMMIX”[3]，展示其在大樣本數(shù)據(jù)參數(shù)估計上的優(yōu)勢，并結(jié)合實際數(shù)據(jù)分析案例探討其具體使用方法，供廣大科研工作者進行大樣本數(shù)據(jù)的GLMM擬合及參數(shù)估計時參考使用。

廣義線性混合模型簡介

GLMM是廣義線性模型和線性混合模型的結(jié)合，由于其可應(yīng)用于指數(shù)分布家族的任意一種分布類型，且引入了隨機效應(yīng)項來解釋數(shù)據(jù)間的相關(guān)性、過度離散、異質(zhì)性等問題[4]，故可將連續(xù)變量(正態(tài))或離散變量(二分類或多分類資料)作為反應(yīng)變量，使其近20年來在生物醫(yī)學領(lǐng)域特別是縱向數(shù)據(jù)分析中廣受歡迎[3]。

GLMM在模型中引入隨機效應(yīng)項ui，一般表達式為[5]：

設(shè)計矩陣由固定效應(yīng)X與隨機效應(yīng)Z兩部分組成，隨機效應(yīng)項ui可以解釋由于不可測因子引起的類間異質(zhì)性和同一類內(nèi)觀測到的相關(guān)。

在隨機效應(yīng)存在的情況下，廣義線性混合模型默認通過偽似然法(pseudo-likelihood)來估計參數(shù)，也可以選擇最大似然法(maximum likelihood)來進行參數(shù)估計。在SAS統(tǒng)計軟件包中，GLMM可通過PROC GLMMIX、PROC NLMIXED及PROC GENMOD等過程步實現(xiàn)，以PROC GLMMIX最為常用。

SAS宏程序%HPGLIMMIX及其參數(shù)介紹

PROC GLIMMIX過程可處理多數(shù)情況下的GLMM擬合，但當涉及到大樣本數(shù)據(jù)時，特別是隨機效應(yīng)項水平較多時，該程序擬合常難以收斂。對于大樣本高維縱向數(shù)據(jù)，若結(jié)局變量為滿足正態(tài)分布的連續(xù)型變量時，可采用自SAS 9.2開始引入的PROC HPMIXED過程步構(gòu)建線性混合模型；但對結(jié)局為分類和等級變量的大樣本縱向數(shù)據(jù)的GLMM建模，SAS統(tǒng)計軟件包至今尚未提供相應(yīng)的分析模塊。2014年，Xie L和Madden L[3]編寫了“高性能廣義線性混合模型宏(%HPGLIMMIX)”來解決大樣本數(shù)據(jù)GLMM建模的問題。和PROC GLIMMIX過程步類似，%HPGLIMMIX宏也使用限制性殘差偽似然法(restricted pseudo-likelihood，REPL)擬合模型，但為適應(yīng)數(shù)據(jù)量大的特征，%HPGLIMMIX宏參考了HPMIXED的過程[6]，應(yīng)用了稀疏矩陣技術(shù)來解決混合效應(yīng)，使其適用于高性能計算(high performance)，改良了計算過程，提高了計算效率，適用于觀測值較多的大樣本數(shù)據(jù)的GLMM擬合。

調(diào)用%HPGLIMMIX宏語句的主要框架代碼如下[3]：

%Hpglimmix(DATA=〈數(shù)據(jù)集名稱〉

STMTS=%Str(

CLASS〈分類變量〉；

MODEL〈響應(yīng)變量〉=〈解釋變量1 解釋變量2…〉/SOLUTION;

RANDOM〈隨機效應(yīng)〉/SUBJECT=〈分區(qū)組變量〉；

ESTIMATE/LSMEANS固定效應(yīng)/〈需輸出的統(tǒng)計量〉…；)，

ERROR=〈分布類型〉，LINK=〈鏈接函數(shù)〉，

TECH=〈參數(shù)估計優(yōu)化方法〉，

OPTIONS=〈空間分離的選項關(guān)鍵詞〉

)RUN；

在調(diào)用宏程序的過程中，各參數(shù)意義及其使用如下：

STMTS：用%Str來指定分析步驟，定義方法與PROC GILMMIX類似，但殘差分布類型和鏈接函數(shù)不在MODEL處定義，另由專門參數(shù)ERROR和LINK定義。

ERROR：定義殘差分布類型，具體選擇見表1。當定義ERROR=User時，需要同時定義ERRVAR(方差函數(shù))和ERRDEV(偏差函數(shù))；默認的分布類型為二項分布。

LINK：定義鏈接函數(shù)，每種分布類型對應(yīng)默認的鏈接函數(shù)見表1。

表1 GLMM中常用分布及其鏈接函數(shù)[3，7-8]

TECH：參數(shù)估計優(yōu)化方法，默認為Newton-Raphson Ridge法(NRRIDG)，其他方法見表2。

表2 GLMM中常用的參數(shù)估計方法[3]

OPTIONS：定義輸出選項；PROCOPT用來指定HPMIXED步驟的選項；MAXIT用來定義最大迭代次數(shù)，默認值為20；OFFSET用來定義位移變量(offset variable，默認無該變量)，僅在采用泊松分布的鏈接函數(shù)時使用。

SAS宏程序%HPGLIMMIX宏應(yīng)用舉例

以下應(yīng)用實例分別展示：①該宏程序在分析結(jié)果上與GLIMMIX及NLMIXED過程的一致性(例1和例2)；②在大樣本數(shù)據(jù)參數(shù)估計上的性能優(yōu)勢(例3)。

1.SAS宏程序%HPGLIMMIX基本用法

基于兒童生長曲線研究數(shù)據(jù)[9]，比較幾種方法的分析結(jié)果。該數(shù)據(jù)系27名兒童(11女，16男)在8、10、12、14歲的生長發(fā)育測量數(shù)據(jù)，假設(shè)反應(yīng)變量y(兒童垂體中央到翼突上頜裂的距離，單位為mm)為正態(tài)分布，自變量child為兒童序號、gender為性別(其中1代表男性，0代表女性)、time為測量次數(shù)、age為年齡(歲)。其數(shù)據(jù)步見圖1-a，使用%HPGLIMMIX宏的程序步見圖1-b，使用GLIMMIX步驟的程序見圖1-c，使用NLMIXED步驟的程序見圖1-d。

圖1 生長曲線數(shù)據(jù)SAS代碼及日志

由各程序步運行日志圖1-e、圖1-f和圖1-g可知，分析觀測值較少的數(shù)據(jù)時，%HPGLIMMIX宏的運行時間(1秒)比GLIMMIX(實際時間0.14秒，CPU時間0.10秒)及NLMIXED(實際時間0.51秒，CPU時間0.40秒)長。

圖2分別為采用%HPGLIMMIX宏、GLIMMIX和NLMIXED分析27名兒童相關(guān)數(shù)據(jù)的主要參數(shù)估計結(jié)果。可見，%HPGLIMMIX宏和GLIMMIX程序得出的模型及參數(shù)估計基本一致。

圖2 生長曲線數(shù)據(jù)的主要結(jié)果

2.分類結(jié)局變量中%HPGLIMMIX的應(yīng)用

基于對局部使用乳霜是否有助治愈感染的多中心臨床試驗數(shù)據(jù)[8]，介紹%HPGLIMMIX宏在二項分布結(jié)局變量分析中的應(yīng)用。反應(yīng)變量Y(治愈率)服從二項分布，X表示事件發(fā)生數(shù)(治愈)，n表示試驗總數(shù)。此數(shù)據(jù)集共包括8個臨床試驗中心，研究對象共273例，其中試驗組130例，對照組143例。

%HPGLIMMIX宏的使用見圖3-a，基于GLIMMIX的程序見圖3-b，基于NLMIXED的程序見圖3-c。此例中，%HPGLIMMIX宏因使用的默認起始值算法不同，需要更多迭代次數(shù)來達到收斂。三種方法運行的結(jié)果基本相同，在此不再贅述。

圖3 二項分布數(shù)據(jù)的SAS代碼

上述兩例說明%HPGLIMMIX宏的基本用法，其分析結(jié)果與GLIMMIX步驟一致，但在分析小樣本數(shù)據(jù)時，其節(jié)省時間、提高效率的優(yōu)勢難以體現(xiàn)[3]。

3.大樣本數(shù)據(jù)中%HPGLIMMIX的應(yīng)用

為體現(xiàn)%HPGLIMMIX宏在大樣本數(shù)據(jù)分析時的優(yōu)勢，采用“中國健康與營養(yǎng)調(diào)查(Chinese health and nutrition surveys，CHNS)”1991年～2011年的營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)[10-13]進行實例驗證。該數(shù)據(jù)屬于大樣本高維縱向數(shù)據(jù)，故引入隨機效應(yīng)項并使用混合模型進行分析[14]。在分析成年人的能量攝入變化時，先使用GLIMMIX構(gòu)建模型，反應(yīng)變量為日能量攝入量(d3kcal)，固定效應(yīng)包括調(diào)查年份(wave)、性別(gender)、城鄉(xiāng)(urban_cat4)、教育程度(edu_cat4)、地區(qū)(area)、收入(income)、年齡(age_group6)、民族(nationality_cat2)及婚姻狀況(marry_cat3)，個體ID(indiv)作為隨機效應(yīng)項，鏈接函數(shù)為identity；使用LSMEANS對調(diào)整后各調(diào)查年份的能量攝入進行估計。SAS程序、日志見圖4-a和圖4-b。

由于此數(shù)據(jù)集樣本量大，導致GLIMMIX過程因數(shù)據(jù)溢出無法擬合。NLMIXED與GLIMMIX情況類似，均未能擬合模型。下面采用%HPGLIMMIX宏進行模型構(gòu)建及參數(shù)估計，SAS程序見圖4-c。%HPGLIMMIX宏的主要運行結(jié)果及能量攝入量的調(diào)整值見圖4-d和圖4-e。

圖4 CHNS數(shù)據(jù)的SAS代碼、日志及結(jié)果

通過上述分析可見，%HPGLIMMIX宏可以進行大樣本的模型擬合，解決實際工作中因數(shù)據(jù)量過大導致內(nèi)存不夠、模型無法擬合的問題。

討 論

在大樣本高維復雜縱向數(shù)據(jù)的分析中，%HPGLIMMIX宏解決了SAS自帶的HPMIXED語句無法擬合離散型數(shù)據(jù)GLMM模型的問題。其參數(shù)估計默認采用的雙重迭代線性化法(doubly iterativelinearization method，DILM)，可在保證足夠參數(shù)估計精度的情況下大量節(jié)約內(nèi)存和運行時間，降低時間成本。既往研究證明在高維復雜數(shù)據(jù)的分析實踐中，%HPGLIMMIX宏可以節(jié)約高達90%的運行時間，特別是在考慮隨機效應(yīng)時，節(jié)省時間的效果更明顯[3]。但需注意的是，盡管在模型參數(shù)估計時使用了相同的偽似然算法DILM，%HPGLIMMIX宏和GLIMMIX過程在使用中仍存在一些差異[3]。此外，盡管DILM和MLE(maximum likelihood estimation)在方法學上差別不大，但MLE無法處理大樣本數(shù)據(jù)，且二者在參數(shù)估計上的差別僅在樣本量特別小等極端情況下才會出現(xiàn)[15]。

綜上所述，%HPGLIMMIX宏是一個新的、高效、可靠的廣義線性混合模型建模方法，適合進行大樣本縱向數(shù)據(jù)的分析，研究者可根據(jù)數(shù)據(jù)的特點合理選用。