賈金海 張 珊 趙 丹 申文亞 李姿萱 劉學(xué)慧，4△

【提 要】 目的 采用meta分析評估rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。方法 利用PubMed、Medline、Embase、Cochrane、Ovid、Web of Science和中國知網(wǎng)、維普、萬方(截至2020年3月)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索。計(jì)算共顯性基因模型(AA vs.CC和AC vs.CC)、顯性基因模型(AA+AC vs.CC)、隱性基因模型(AA vs.AC+CC)和等位基因模型(A vs.C)的效應(yīng)指標(biāo)OR值及95%CI，使用STATA 11.1軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 本研究共納入5篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例3207例，對照3797例。meta分析結(jié)果顯示，在共顯性、顯性和等位基因模型中，rs2298881基因多態(tài)性與胃癌易感性無相關(guān)性(AA vs.CC:OR=0.813，95%CI:0.606～1.091，P=0.618；AC vs.CC:OR=1.056，95%CI:0.876～1.274，P=0.568；AA+AC vs.CC:OR=0.978，95%CI:0.818～1.170，P=0.810；A vs.C:OR=0.933，95%CI:0.792～1.099，P=0.405)。在隱性基因模型中，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性有關(guān)(AA vs.AC+CC:OR=0.817，95%CI:0.705～0.946，P=0.007)。結(jié)論 除隱性基因模型外，rs2298881基因多態(tài)性與胃癌易感性之間不存在相關(guān)性，而在隱性模型中，rs2298881AA基因型可以降低胃癌易感性。

胃癌的發(fā)病率和致死率高，是一種嚴(yán)重影響人類健康的惡性消化系統(tǒng)腫瘤[1]。胃癌的發(fā)病率在地理位置上各不相同，但半數(shù)新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家[2-3]。國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌[4]。盡管隨著診療水平的進(jìn)步，胃癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈下降趨勢，但胃癌的5年生存率仍低于30%[2，5]。胃癌不僅對人群健康造成嚴(yán)重威脅，而且給人們帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前，胃癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。然而，遺傳和環(huán)境因素對胃癌發(fā)病進(jìn)程有很大的影響。有研究表明，遺傳因素在胃癌進(jìn)程中起著重要作用[7]。近年來，隨著分子遺傳生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，流行病學(xué)研究開始從分子水平上探討遺傳因素在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用[8-9]。大量研究表明，ERCC1基因的rs2298881多態(tài)性與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

ERCC1基因編碼ERCC1蛋白，在核苷酸切除修復(fù)中修復(fù)胃癌導(dǎo)致的DNA損傷[10-11]。核苷酸切除修復(fù)途徑可以修復(fù)大片DNA損傷進(jìn)而維持基因組的穩(wěn)態(tài)[12]。位于內(nèi)含子I中的rs2298881C>A，通過影響ERCC1啟動子活性來調(diào)節(jié)ERCC1的表達(dá)[13-14]。已經(jīng)有多項(xiàng)研究報(bào)道了rs2298881多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[15-19]，研究人員已經(jīng)廣泛地探討了rs2298881與胃癌之間的可能機(jī)制。然而，既往研究rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性之間關(guān)系的結(jié)果不一致[15-19]。因此，我們進(jìn)行meta分析，進(jìn)一步了解ERCC1 rs2298881C>A對胃癌的影響。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

截至2020年3月，在PubMed、Medline、Embase、Cochrane、Ovid、Web of Science和中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了一次無語言限制的文獻(xiàn)檢索，中文關(guān)鍵詞：“rs2298881”，“多態(tài)性”，“胃癌”；英文關(guān)鍵詞：“rs2298881”，“polymorphism”，“gastric cancer OR gastric tumor OR gastric carcinoma”。

2.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)

①評估rs2298881多態(tài)性和胃癌易感性的原始研究；②提供病例組和對照組人群rs2298881的基因型頻率。③研究類型為病例對照研究。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)

①會議、病例報(bào)告、摘要類文獻(xiàn)；②基因型頻率數(shù)據(jù)不完整；③重復(fù)發(fā)表的研究。

3.數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

從各項(xiàng)研究中提取以下內(nèi)容：第一作者姓名，發(fā)表年份，國家，病例和對照組的樣本量和各基因型頻率，對照組的Hardy-Weinberg(HWE)檢驗(yàn)的P值。資料提取由兩名研究者分別獨(dú)立完成，如果存在分歧，由第三名研究者參與討論，以達(dá)成一致。在病例對照調(diào)查的基礎(chǔ)上，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表從選擇和暴露兩方面評價研究的質(zhì)量。NOS評分從0分到10分，超過7分認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)[20]。

4.統(tǒng)計(jì)分析

利用STATA 11.1進(jìn)行meta分析。對納入研究的對照組基因型進(jìn)行HWE檢驗(yàn)，若P>0.05，則對照組基因型符合HWE。計(jì)算共顯性基因模型(AA vs.CC和AC vs.CC)、顯性基因模型(AA+AC vs.CC)、隱性基因模型(AA vs.AC+CC)和等位基因模型(A vs.C)的效應(yīng)指標(biāo)OR值及95%CI，以檢驗(yàn)rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量[21]評價異質(zhì)性。若各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(P>0.10，I2<50%)，反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用逐一排除法進(jìn)行敏感性分析。Egger檢驗(yàn)[22]評估納入研究的發(fā)表偏倚，若P<0.05，則存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征

文獻(xiàn)檢索和篩選過程見圖1。最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)129篇。通過閱讀題目和摘要，排除無關(guān)或重復(fù)的文章后，對余下28篇文章進(jìn)一步閱讀全文和標(biāo)準(zhǔn)評估。剔除23篇沒有提供詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終5篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)被納入到meta分析中，其中中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)3篇，累計(jì)3207例病例和3797例對照。表1總結(jié)了各個研究的基本特征。

表1 meta分析中納入研究的特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

納入的5篇研究的NOS評分為7～8分，說明各研究具有較高的質(zhì)量。在納入的5篇文章中，樣本基因多態(tài)性符合HWE，樣本具有代表性。

2.異質(zhì)性分析

隱性基因模型各研究間不具異質(zhì)性(AA vs.AC+CC：I2=34.0%，P=0.208)，采用固定效應(yīng)模型。共顯性基因模型、顯性基因模型和等位基因模型各研究間存在異質(zhì)性(AA vs.CC：I2=65.2%，P=0.035；AC vs.CC：I2=58.1%，P=0.067；AA+AC vs.CC：I2=64.9%，P=0.022；A vs.C：I2=76.1%，P=0.006)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見表2。

表2 rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系

3.rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系

對納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行rs229881多態(tài)性和胃癌易感性的meta分析，見表2。隱性基因模型(AA vs.AC+CC)結(jié)果顯示，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性有關(guān)(OR=0.817，95%CI:0.705～0.946，P=0.007)，見圖2A。顯性基因模型(AA+AC vs.CC)中結(jié)果顯示，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性無關(guān)(OR=0.978，95%CI:0.818～1.170，P=0.810)，見圖2B。共顯性基因模型結(jié)果顯示，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性無關(guān)(AA vs.CC：OR=0.813，95%CI:0.606～1.091，P=0.618；AC vs.CC：OR=1.056，95%CI:0.876～1.274，P=0.568)。等位基因模型(A vs.C)結(jié)果顯示，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性有關(guān)(OR=0.933，95%CI:0.792～1.099，P=0.405)。

圖2 多態(tài)性和胃癌易感性的meta分析森林圖(A：隱性基因模型AA vs.AC+CC B:顯性基因模型AA+AC vs.CC)

4.敏感性分析

對各個研究進(jìn)行合并分析時雖存在異質(zhì)性，但AA+AC vs.CC的合并OR值顯示，去除納入的任一篇文章，計(jì)算OR值，發(fā)現(xiàn)5個OR值均顯示rs298881多態(tài)性與胃癌易感性無關(guān)，證實(shí)了本研究結(jié)果的穩(wěn)健性，見圖3。

圖3 rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性Egger檢驗(yàn)

5.發(fā)表偏倚

采用Egger檢驗(yàn)評估所納入文章的發(fā)表偏倚。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示各基因模型P>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚，見表3。

表3 rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性Egger檢驗(yàn)

討 論

迄今為止，胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。推測單核苷酸多態(tài)性可能通過初始轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)并發(fā)揮功能。之前已有研究表明ERCC1與胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。位于內(nèi)含子I中的rs229881 C>A，通過影響ERCC1啟動子活性來調(diào)節(jié)ERCC1的表達(dá)[13-14]。ERCC1基因編碼ERCC1蛋白，通過在核苷酸切除修復(fù)中起限速作用，修復(fù)胃癌發(fā)生導(dǎo)致的DNA損傷[10-11]。

到目前為止，已有多項(xiàng)研究探討了rs2298881多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，但結(jié)果不一致。賀靜等人2012年和2018年發(fā)表的研究顯示，rs2298881多態(tài)性可以增加胃癌易感性[15-16]。反之，其他研究表明rs298881可以降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。然而，小樣本量的研究會因?yàn)槿狈y(tǒng)計(jì)功效，得出互相矛盾的結(jié)論。meta分析用于分析多組研究數(shù)據(jù)以獲得更精確結(jié)果[23]。因此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)meta分析來探討rs2298881多態(tài)性對胃癌易感性的作用。本次分析共納入5項(xiàng)研究，共計(jì)3207例病例和3797例對照[15-19]。結(jié)果表明，隱性模型中，rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性有關(guān)，rs2298881AA基因型攜帶者患胃癌的可能性為rs2298881AC+CC基因型攜帶者的0.817倍，rs2298881AA可降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，而顯性模型、共顯性模型和等位基因模型中，尚未發(fā)現(xiàn)rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性之間的關(guān)聯(lián)。

然而，本次meta分析仍然具有一定的局限性。首先，研究中存在明顯的異質(zhì)性。由于缺乏原始數(shù)據(jù)，無法對混雜因素，如年齡、性別等因素進(jìn)行校正，可能會影響結(jié)論的可靠性。其次，基因—基因和基因—環(huán)境的相互作用也可能影響胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是此次分析中，我們只關(guān)注了rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。另外，本次研究僅納入5篇文章，且由于師怡的研究[19]對病例組和對照組基因型為AA和AC的人數(shù)進(jìn)行合并，使得除顯性基因模型外，其他3種模型在計(jì)算OR值和95%CI或分析發(fā)表偏倚時，僅涉及4篇文章的數(shù)據(jù)[15-16，18-19]，因此分析的檢驗(yàn)效能可能較低。最后，除了隱性模型，其余基因模型各研究間存在異質(zhì)性，由于研究數(shù)量較少，不能進(jìn)行亞組分析，但敏感性分析結(jié)果證明了研究結(jié)果的可靠性。綜合考慮上述因素，本研究為rs2298881多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)聯(lián)提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的研究來證實(shí)。