宋彩虹，張 瑜，楊學(xué)武，劉 媛，武 娜

(榆林市第二醫(yī)院新生兒科，陜西 榆林 719000)

新生兒缺氧缺血性腦病(Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)指由圍產(chǎn)期窒息缺氧導(dǎo)致的大腦缺氧缺血性損害，致殘率及病死率較高[1-4]。HIE是否留下嚴(yán)重后遺癥，關(guān)鍵在于早期診斷和早期康復(fù)治療。目前，核磁共振(MRI)對HIE的診斷價值已經(jīng)被臨床公認(rèn)[5]。相關(guān)研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，由于MRI檢查所用儀器設(shè)備及序列參數(shù)存在不同，因此僅憑肉眼觀察信號變化存在人為差異，從而導(dǎo)致誤診、漏診。氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)是由MRI發(fā)展的新技術(shù)，可定量檢測組織中生化指標(biāo)[8]。HIE時腦細(xì)胞功能改變早于形態(tài)學(xué)改變，因此通過1H-MRS技術(shù)可以早期發(fā)現(xiàn)腦功能改變。目前很多學(xué)者對1H-MRS在HIE診斷及預(yù)后判斷中的價值給予極大肯定[9]。本研究選擇腦內(nèi)對缺氧缺血最敏感的基底節(jié)和額葉作為1HMRS研究位點，并對生后4個月患兒行Gesell發(fā)育量表檢查，探討1H-MRS聯(lián)合Gesell發(fā)育量表對新生兒HIE短期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2018年10月在我院新生兒科住院的78例足月HIE新生兒作為HIE組，其中男36例，女42例；剖宮產(chǎn)20例，順產(chǎn)48例；平均胎齡(37.6±3.2)周；平均出生體重(2806.54±593.10)g；1H-MRS檢查時平均日齡(8.6±1.9)d，平均體重(3046.65±624.50)g。根據(jù)HIE患兒的臨床表現(xiàn)又將HIE組分為三個亞組：輕度HIE組(30例)、中度HIE組(27例)和重度HIE組(21例)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為足月新生兒；②均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組于2005年修訂的新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名有經(jīng)驗的新生兒科醫(yī)師進(jìn)行臨床診斷和臨床分度[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病以及遺傳代謝性疾病。選擇同期出生的無圍生期缺氧事件發(fā)生的足月新生兒78例作為對照組，其中男40例，女48例；剖宮產(chǎn)40例，順產(chǎn)48例；平均胎齡(39.5±1.13)周；平均出生體重(3242.60±610.76)g；1H-MRS檢查時平均日齡(7.3±1.2)d，平均體重(3445.30±390.70)g。HIE組和對照組上述資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究已經(jīng)我院倫理委員會審批且通過。

1.2 檢查方法

1.2.11H-MRS檢查：采用Philips Gyro scan Intelsat 1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描系統(tǒng)。選擇T2WI軸位和冠狀位定位，層厚為4 mm，無間隔。采用單體素，波譜序列采用點解析波譜序列(PRESS)，TR=2000 ms，TE=13 ms，接收/發(fā)射增益調(diào)節(jié)、體素內(nèi)勻場等均由自動掃描程序完成。

1.2.1.1 鎮(zhèn)靜：在1H-MRS檢查前30 min給予研究對象0.5～1.0 ml/kg 10%水合氯醛口服或者保留灌腸，待睡熟后進(jìn)入磁共振室，同時用耳塞(棉球)保護(hù)聽力、避免偽影。

1.2.1.2 定位：感興趣區(qū)(VOI)為右側(cè)額葉和基底節(jié)，大小約15 mm×15 mm×15 mm。定位框放置VOI于病灶實質(zhì)部分，盡量避免鄰近脂肪和正常腦組織污染，遠(yuǎn)離大腦鐮、腦脊液、顱底骨及竇腔等結(jié)構(gòu)。每個部位測量時間不超過20 min。

1.2.1.3 波譜后處理：測量波譜代謝物包括N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿復(fù)合物(Ch)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glx-α)。各代謝物水平的測定值以波峰下面積為準(zhǔn)。某部位代謝物變化以各代謝產(chǎn)物/Cr比值表示，各代謝物比值(包括NAA/Cr、NAA/Ch、Ch/Cr、Glx-α/Cr和Lac/Cr比值)計算公式以NAA為例：NAA/Cr=1/2(NAA/Cr額葉+NAA/Cr基底節(jié))。1H-MRS數(shù)據(jù)由2名影像科醫(yī)師共同在雙盲情況下測定。

1.2.2 Gesell發(fā)育量表檢查：采用北京兒研所制定的Gesell發(fā)育量表進(jìn)行檢查，檢查時間為生后4個月。檢查內(nèi)容包括適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動、語言及個人-社交。各項發(fā)育商(DQ)=發(fā)育年齡/實際年齡。由于一般發(fā)育水平(智力發(fā)育)與適應(yīng)性水平相一致，故本研究根據(jù)適應(yīng)性水平DQ判斷HIE患兒智力情況。智力發(fā)育判斷標(biāo)準(zhǔn)：①適應(yīng)性DQ>85分，智力發(fā)育正常；②適應(yīng)性DQ 76～85分，智力發(fā)育可疑；③適應(yīng)性DQ<75分，智力發(fā)育低下。由2名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)過的兒童保健科醫(yī)師在不知臨床表現(xiàn)及頭顱磁共振結(jié)果的情況下完成，并達(dá)成一致意見。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。所測樣本數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗；等級資料相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析；多組間均數(shù)比較用方差分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.11H-MRS波譜圖形 見圖1。HIE患兒中，除NAA、Ch、Cr三大主波外，可測得倒置“M”形的Lac波和鋸齒狀的Glx-α波。觀察不同HIE組患兒額葉和基底節(jié)1H-MRS波譜圖形發(fā)現(xiàn)：NAA波峰隨著HIE輕、中、重分組呈逐步下降趨勢，Ch峰逐漸上升，Lac和Glx-α波峰在輕度組較中重度低，尤其在重度組中明顯升高。

A：對照組新生兒，生后4 d，右側(cè)額葉；B：輕度HIE新生兒，生后5 d，右側(cè)基底節(jié)；C：中度HIE新生兒，生后5 d，右側(cè)基底節(jié)；D：重度HIE新生兒，生后6 d，右側(cè)基底節(jié)

2.2 對照組與HIE組及其各亞組代謝物比值比較 見表1。HIE組和對照組各代謝物/Cr不同，其中HIE組Ch/Cr、Lac/Cr和Glx-α/Cr均明顯高于對照組，NAA/Ch低于對照組(均P<0.05)。HIE組各亞組Ch/Cr均高于對照組，NAA/Ch均低于對照組(均P<0.05)。輕度HIE組Lac/Cr、Glx-α/Cr均較對照組升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。中度和重度HIE組Lac/Cr、Glx-α/Cr較輕度HIE組和對照組均明顯升高(均P<0.05)。隨著HIE分度程度的加重，三亞組間Ch/Cr、NAA/Cr、NAA/Ch比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，中度和重度HIE組間Lac/Cr、Glx-α/Cr比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 對照組與HIE組及其各亞組代謝物比值比較

2.3 各代謝物/Cr與HIE臨床分度相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Lac/Cr和Glx-α/Cr與HIE臨床分度均呈正相關(guān)(rs=0.501、0.459，均P<0.05)。

2.4 不同智力發(fā)育組代謝物比值比較 見表2。生后4個月，66例HIE組患兒行Gesell發(fā)育量表檢查，12例患兒未隨訪。隨訪結(jié)果顯示，智力正常組18例，智力可疑組12例，智力低下組36例。三組間NAA/Cr、Ch/Cr和NAA/Ch比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。智力正常組Lac/Cr、Glx-α/Cr均較智力低下組低(均P<0.05)。智力可疑組Glx-α/Cr較智力低下組低(P<0.05)。

表2 不同智力發(fā)育組代謝物比值比較

2.5 各代謝物/Cr與適應(yīng)性DQ相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Lac/Cr和Glx-α/Cr與4個月適應(yīng)性DQ均呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.886、-0.935，均P<0.01)，且Glx-α/Cr與適應(yīng)性DQ的相關(guān)性更強(qiáng)。

3 討 論

1H-MRS 由MRI改進(jìn)并發(fā)展而來，可以定量檢測多種組織中生化指標(biāo)水平，協(xié)助醫(yī)師了解檢查部位病理及生理變化，提高疾病診斷準(zhǔn)確性[10]。1H-MRS是唯一在活體上無創(chuàng)檢測組織器官代謝產(chǎn)物，從細(xì)胞水平上反映組織代謝變化的技術(shù)。由于缺氧缺血性腦病所引起的大腦改變，腦組織細(xì)胞功能改變早于形態(tài)學(xué)的改變，因此1H-MRS通過檢測細(xì)胞代謝產(chǎn)物能早期發(fā)現(xiàn)腦功能的改變。目前很多學(xué)者對1H-MRS在HIE診斷及預(yù)后判斷中的價值給予極大肯定。本研究利用1H-MRS技術(shù)，選擇對缺氧缺血最敏感的腦內(nèi)基底節(jié)和額葉作為1H-MRS研究位點，并對4個月時嬰幼兒行Gesell發(fā)育量表檢查，旨在探討1H-MRS聯(lián)合Gesell發(fā)育量表在判斷新生兒HIE短期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面的價值。

NAA波峰位于2.02 ppm處，被公認(rèn)為神經(jīng)元的內(nèi)在標(biāo)記物[11]。文獻(xiàn)[12]報道NAA下降提示神經(jīng)元受損，腦內(nèi)某區(qū)域若出現(xiàn)NAA減低，隨后的連續(xù)影像學(xué)觀察均顯示NAA無恢復(fù)。本研究中HIE組NAA/Cr下降，但與HIE臨床分度無相關(guān)性。各智力發(fā)育組間4個月時NAA/Cr比值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明新生兒期NAA/Cr下降提示損傷，但不能提示損傷嚴(yán)重程度及預(yù)測智力發(fā)育。

Ch波峰位于3.22 ppm處，是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體。文獻(xiàn)[13]報道Ch增高提示細(xì)胞脫髓鞘，HIE后NAA/Ch下降提示預(yù)后不良[11]。本研究結(jié)果顯示HIE組及各亞組Ch/Cr、NAA/Ch與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，但HIE各亞組間Ch/Cr、NAA/Ch比較無統(tǒng)計學(xué)差異，證明Ch/Cr升高和NAA/Ch下降僅提示HIE存在，但不能體現(xiàn)損傷的嚴(yán)重程度。同時，不同智力發(fā)育組間NAA/Ch比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明新生兒期Ch升高不能預(yù)測預(yù)后。

Cr波峰在3.02～3.94 ppm處，在不同病理狀態(tài)下變化不大，是腦內(nèi)最穩(wěn)定的代謝物，常作為內(nèi)部參考值來比較其他代謝產(chǎn)物的變化[14]。

Lac正常情況下測不到或僅見一小波峰，峰高在1.33 ppm附近。Lac增加程度與HIE嚴(yán)重程度有很大的相關(guān)性，Lac/Cr持續(xù)升高提示預(yù)后不良，與HIE預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[15]。本研究對比HIE組與對照組、中重度HIE組與輕度HIE組Lac/Cr，發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且與HIE臨床分度呈正相關(guān)關(guān)系，說明Lac/Cr升高越明顯，腦損傷越嚴(yán)重。智力正常組與智力低下組Lac/Cr比較有統(tǒng)計學(xué)差異，且Lac/Cr與智力發(fā)育(適應(yīng)性DQ)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明Lac/Cr升高程度能夠反映HIE預(yù)后情況。

Glx-α波峰位于3.76 ppm處，正常情況下測不到。文獻(xiàn)[15]報道腦內(nèi)Glx-α升高是中重度HIE患兒的重要特征，與HIE的臨床分級有關(guān)，與HIE預(yù)后呈負(fù)相關(guān)且比Lac/Cr更強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示Glx-α/Cr隨著HIE嚴(yán)重程度逐漸升高，且與HIE臨床分度呈正相關(guān)，說明Glx-α/Cr可反映HIE損傷的嚴(yán)重程度；智力正常組與智力低下組、智力可疑組與智力低下組Glx-α/Cr比較有統(tǒng)計學(xué)差異，不但與智力發(fā)育(適應(yīng)性DQ)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而且較Lac/Cr的相關(guān)性更強(qiáng)。因此可推斷：Glx-α/Cr可作為預(yù)測HIE預(yù)后的一項重要指標(biāo)，較Lac/Cr更可靠。

綜上所述，1H-MRS從客觀角度出發(fā)監(jiān)測組織細(xì)胞代謝水平變化，可預(yù)測臨床預(yù)后，而Gesell嬰幼兒發(fā)育量表從臨床角度出發(fā)評估預(yù)后，將兩者結(jié)合起來判斷HIE預(yù)后有很高的臨床應(yīng)用價值。