李超杰，陳慧敏，濮先明

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院，廣東 中山 528415)

糖尿病指以血糖持續(xù)高于正常值或異常波動(dòng)為特征的代謝性疾病，肥胖型2型糖尿病作為其較常見(jiàn)類型，臨床上致死率、致殘率極高，對(duì)患者生活質(zhì)量具有極大影響[1-2]。該病患者臨床治療目標(biāo)為通過(guò)外界干預(yù)增加患者體內(nèi)胰島素分泌或加強(qiáng)其生物作用[3]。當(dāng)前臨床上聯(lián)合使用格列美脲和二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病，可有效改善胰島細(xì)胞功能，對(duì)患者血糖控制具有顯著改善作用。但是，格列美脲作為傳統(tǒng)的胰島素促泌劑，具有增加體重及引起嚴(yán)重低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，限制了其在肥胖型2型糖尿病患者中的長(zhǎng)期使用[4-5]。近年利拉魯肽已逐漸代替格列美脲廣泛用于肥胖型2型糖尿病的治療。本研究探究這兩種藥物分別聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病的長(zhǎng)期治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年6月于我院接受治療的120例肥胖型2型糖尿病患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組60例。對(duì)照組男性37例，女性23例；年齡18～69歲，平均(45.19±5.01)歲；體重指數(shù)(BMI)24.39～30.57 kg/m2，平均(29.03±0.74)kg/m2。試驗(yàn)組男性40例，女性20例；年齡18～71歲，平均(46.29±5.34)歲；BMI 25.01～33.39 kg/m2，平均(28.67±0.69)kg/m2。兩組患者上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病臨床確診參照2013年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]，肥胖標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[7]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②語(yǔ)言溝通無(wú)障礙者；③患者及家屬知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；③不能全程參與者；④對(duì)本研究藥品過(guò)敏者。本研究獲得南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均服用二甲雙胍(批號(hào)：100664-200602)，1 g/次，2 g/d。用藥期間均接受糖尿病相關(guān)知識(shí)教育和生活方式干預(yù)。試驗(yàn)組加用利拉魯肽(批號(hào)：1366002)，起始0.6 mg/d，7 d后根據(jù)血糖及胃腸道耐受情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，具體調(diào)整為1.2 mg皮下注射。對(duì)照組加用格列美脲(批號(hào)：20010560)，1 mg/d，2周內(nèi)遞增至2 mg/d。每周監(jiān)測(cè)體重，血糖儀監(jiān)測(cè)空腹血糖(FPG)及三餐后2 h血糖(2hPG)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)睡前及凌晨血糖，4個(gè)月后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后胰島素細(xì)胞的功能、生化指標(biāo)以及心功能。胰島細(xì)胞功能包括胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)2項(xiàng)；生化指標(biāo)包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、FPG、2hPG及糖化血紅蛋白(HbA1c)4項(xiàng)；心功能包括6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)3項(xiàng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計(jì)量資料均用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，檢驗(yàn)前均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，不符合要求的數(shù)據(jù)經(jīng)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(組間比較)或采用配對(duì)t檢驗(yàn)(組內(nèi)比較)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較 見(jiàn)表1。治療前，兩組患者HOMA-IR、HOMA-β比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療后，兩組患者HOMA-IR低于治療前，而HOMA-β高于治療前(均P<0.05)；試驗(yàn)組HOMA-IR低于對(duì)照組，而HOMA-β高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較

2.2 兩組患者治療前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組患者SAA、FPG、2hPG、HbA1c比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療后，兩組患者SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于治療前，且試驗(yàn)組SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c比較

2.3 兩組患者治療前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組6MWT、LVEF、NT-proBNP比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療后，兩組6MWT與LVEF均高于治療前，NT-proBNP均低于治療前(均P<0.05)；試驗(yàn)組6MWT與LVEF均高于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比較

3 討 論

糖尿病作為目前臨床上常見(jiàn)的一種慢性消耗性疾病，對(duì)患者生活質(zhì)量具有較大影響。肥胖型2型糖尿病作為糖尿病的一種，由胰島素分泌發(fā)生病變或胰島素生物作用較差所引起，臨床致死率及致殘率極高，故備受人們關(guān)注[8-9]。常用治療方法包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)減重、藥物治療等，其中藥物治療作為主要治療手段，對(duì)調(diào)節(jié)患者胰島素分泌、控制患者血糖、改善患者心功能等作用明顯[10-11]。就臨床藥物治療方案而言，包括二甲雙胍聯(lián)用格列美脲或利拉魯肽等方案。使用二甲雙胍和格列美脲對(duì)患者進(jìn)行治療，可在一定程度上控制患者血糖以及改善胰島素抵抗，因而被廣泛使用[12-13]。但是相關(guān)研究[14-15]顯示，二甲雙胍和格列美脲對(duì)肥胖型2型糖尿病患者血糖控制和減少脂質(zhì)效果不明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前后胰島細(xì)胞功能指標(biāo)比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明對(duì)于肥胖型2型糖尿病患者而言，兩組分別采取的藥物干預(yù)措施均能積極促使胰島細(xì)胞功能恢復(fù)和改善。肥胖型2型糖尿病患者腸促胰島素效應(yīng)相對(duì)較弱，胰升血糖素樣肽表達(dá)相對(duì)較低，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[16-17]。兩組患者均使用了二甲雙胍進(jìn)行治療，其可在一定程度上調(diào)節(jié)患者體內(nèi)胰島素分泌和減少胰島素抵抗。同時(shí)，治療后試驗(yàn)組HOMA-IR低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組。分析原因，除使用藥物二甲雙胍外，對(duì)照組還使用了藥物格列美脲，其屬于磺脲類藥物，可與胰島β細(xì)胞膜上受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，同時(shí)減少胰島素抵抗[18-19]；試驗(yàn)組聯(lián)合使用了利拉魯肽，其是一種胰升血糖素樣肽，與格列美脲相比促胰島素分泌作用更強(qiáng)，同時(shí)在人體中半衰期長(zhǎng)，因此藥物作用時(shí)間更長(zhǎng)，故胰島素抵抗作用也相對(duì)較弱[20]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明對(duì)于肥胖型2型糖尿病患者而言，兩種治療方法均可減少胰島素抵抗和脂質(zhì)沉積作用。同時(shí)，治療后試驗(yàn)組SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于對(duì)照組。研究[21]表明，二甲雙胍在調(diào)節(jié)血糖和減少體脂積累方面具有積極作用。除二甲雙胍外，試驗(yàn)組還使用了格列美脲進(jìn)行治療，其通過(guò)與胰島β細(xì)胞上磺胺類受體結(jié)合增加胰島素分泌，但與受體結(jié)合時(shí)間較短[22]，故作用效果相對(duì)較弱。相比于對(duì)照組，試驗(yàn)組使用利拉魯肽，其主要通過(guò)刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖，藥物作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，故血糖控制效果相對(duì)較好。SAA的降低可能由藥物作用后患者體內(nèi)激素水平升高引起脂質(zhì)運(yùn)輸加快所致[23]。

本研究中，兩組患者治療前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肥胖型2型糖尿病患者因活動(dòng)受限、飲食控制較差等原因，致使血糖水平波動(dòng)幅度較大，而大幅度血糖波動(dòng)可對(duì)患者心功能造成損傷。治療后試驗(yàn)組6MWT、LVEF高于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組，這可能與藥物作用時(shí)間有關(guān)，因利拉魯肽作用時(shí)間長(zhǎng)于格列美脲，故試驗(yàn)組患者心功能改善相對(duì)較好。

綜上所述，相比于格列美脲聯(lián)合二甲雙胍方案，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病效果更佳，心功能改善也相對(duì)較好。