聶飛 趙丹 田紅玉 王濤 吳海忠

摘要：頭孢噻肟鈉是第三代頭孢菌素，對已知雜質(zhì)及其結(jié)構(gòu)來源已進(jìn)行了深刻的分析以及追溯，因此對未知雜質(zhì)的研究與其控制更為關(guān)鍵，采用正交試驗從結(jié)晶過程中溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、溶媒配比等方面對頭孢噻肟鈉中的未知雜質(zhì)進(jìn)行研究進(jìn)行研究。

關(guān)鍵詞：頭孢噻肟鈉;結(jié)晶;正交試驗;雜質(zhì)

頭孢噻肟鈉是第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，針對格蘭氏陰性菌有強(qiáng)大的活性，具有殺菌范圍廣，殺菌作用強(qiáng)等特點(diǎn)，在德國、美國、法國、日本等國家均有上市。頭孢菌素一般由微生物發(fā)酵、純化、精制等過程制得，會含有的雜質(zhì)情況較常規(guī)化學(xué)合成藥品更為復(fù)雜，而雜質(zhì)的產(chǎn)生有時會對其作用效果產(chǎn)生不良的效果，有時甚至失去抗菌活性，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。因此對其雜質(zhì)進(jìn)行研究，對其提高產(chǎn)品質(zhì)量具有非常重要的意義。

頭孢噻肟鈉為白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶，無臭或微有特殊臭味。在水中易溶，在乙醇中微溶，化學(xué)名稱為（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢噻肟鈉原料藥已收載于中國藥典2020版、美國藥典43版、歐洲藥典10版及日本藥典17中。歐洲藥典對7個已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)行了控制，美國藥典對10個已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)行了控。對已知雜質(zhì)及其結(jié)構(gòu)來源已進(jìn)行了深刻的分析以及追溯，因此對最大未知雜質(zhì)的研究與其控制更為關(guān)鍵。本文章對頭孢噻肟鈉從結(jié)晶過程中溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、溶媒配比等方面對頭孢噻肟鈉中的未知雜質(zhì)進(jìn)行研究。

一、實(shí)驗方法

精密稱取頭孢噻肟酸，將頭孢噻肟酸加到甲醇，丙酮，注射用水混合液中，降至指定溫度，加入成鹽劑，溶清后，加入活性炭，攪拌脫色，進(jìn)行過濾，用甲醇洗滌炭餅，溶解液經(jīng)過0.22um濾膜后轉(zhuǎn)移至四口瓶中。控制結(jié)晶溫度，向溶解液中加入指定量乙酸乙酯。達(dá)到飽和狀態(tài)后加入晶種、養(yǎng)晶、繼續(xù)流加乙酸乙酯，頭孢噻肟鈉從溶液中析出，使用過濾器進(jìn)行過濾，再用乙酸乙酯洗滌，得到成品頭孢噻肟鈉。在用安捷倫液相色譜儀（安捷倫1260型）對頭孢噻肟鈉進(jìn)行雜質(zhì)分析。

二、實(shí)驗部分

（1）采用正交試驗設(shè)計對其雜質(zhì)影響影響因素進(jìn)行設(shè)計，根據(jù)長期摸索判斷其可能影響因素有溶解溫度、結(jié)晶溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、溶解溶媒體系配比，建立因素水平表：

（2）根據(jù)因素水平表，選擇正交表L9（34），試驗方案及結(jié)果如下：

（3）采用極差法及方差法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

根據(jù)極差分析以及方差分析數(shù)據(jù)，溶解溫度以及結(jié)晶溫度對最大未知雜質(zhì)的大小有著一定的影響，低溫能夠降低未知雜質(zhì)的產(chǎn)生。

三、結(jié)語

根據(jù)正交試驗結(jié)果可知，頭孢噻肟鈉結(jié)晶工藝中低溫對最大未知雜質(zhì)的大小有著一定影響。選擇溶解溫度-5℃～-2℃，結(jié)晶溫度0℃～3℃，攪拌轉(zhuǎn)速150rpm，溶解溶媒體系甲醇70%，在其他已知雜質(zhì)合格的情況下有效降低其未知雜質(zhì)。

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