何合勝，楊玉瓊，劉銀華，靳小可，徐又海，姚軍萍，劉善浩，嚴(yán)家煒，黃東平

1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，安徽 蕪湖 241000

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于體內(nèi)免疫功能異常產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞過度破壞而引起的一種自身免疫性疾病。根據(jù)AIHA的發(fā)病原因有原發(fā)性和繼發(fā)性，而繼發(fā)性AIHA多涉及結(jié)締組織疾病、藥物、感染、淋巴瘤等因素［1］。淋巴瘤合并AIHA的病例臨床少見，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道，很少有大宗病例總結(jié)。臨床上多見惰性B細(xì)胞淋巴瘤合并AIHA的發(fā)生，而很少見到外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）與AIHA同時(shí)存在的患者。本研究回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的7例PTCL合并AIHA患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室特征、治療過程及預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 病例資料

回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科2012年2月—2018年11月期間就診的PTCL合并AIHA患者7例；7例患者中男性5例，女性2例；中位發(fā)病年齡66（51～89）歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均通過組織病理學(xué)活檢確診，病理學(xué)診斷依賴于組織形態(tài)病理學(xué)聯(lián)合免疫組織化學(xué)檢查。其中1例患者的病理學(xué)活檢結(jié)果來(lái)源于外院，其余6例病理學(xué)檢查結(jié)果均來(lái)源于我院，且我院的病理學(xué)檢查結(jié)果確診需要我院病理科2名有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師共同審核，病理學(xué)特征見圖1。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）淋巴造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。AIHA的診斷依據(jù)及療效判斷依據(jù)第3版張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)依據(jù)2014年NHL Lugano標(biāo)準(zhǔn)。總生存時(shí)間（overall survival，OS）指淋巴瘤確診之日起至患者死亡或最后隨訪時(shí)間，最后隨訪日期截至2019年8月30日。

1.2.2 觀察指標(biāo)

患者的年齡、性別、血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、球蛋白、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、Coombs試驗(yàn)、免疫球蛋白、病理學(xué)類型、臨床分期、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢、CT或PET/CT檢查、治療方案、生存期、轉(zhuǎn)歸?；颊叩膶?shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

7例患者首發(fā)表現(xiàn)為：淺表淋巴結(jié)腫大4例、發(fā)熱2例、貧血1例、納差2例、皮疹2例。入院后經(jīng)影像學(xué)檢查：7例患者均存在淋巴結(jié)腫大（其中有4例縱隔淋巴結(jié)腫大）、1例肝臟腫大、4例脾臟腫大、其余受累的結(jié)外部位包括胸腹膜、胃、腮腺。淋巴瘤的病理學(xué)類型為：血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤6例，PTCL-非特指（PTCL-not otherwise）1例；Ann Arbor分期：Ⅲ期6例，Ⅳ期1例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）評(píng)分2分2例，3分3例，4分1例，5分1例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室特征

所有患者在確診為AIHA時(shí)Coombs試驗(yàn)均陽(yáng)性，Hb中位數(shù)62（32～91）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例中位數(shù)4.4%（1.6%～16.0%）?？偰懠t素中位數(shù)為39.9（6.3～51.5）μmoL/L，直接膽紅素中位數(shù)為12.5（4.29～18.70）μmoL/L，LDH中位數(shù)為379（142～1012）U/L。5例行免疫球蛋白定量檢測(cè)：4例IgG增高，1例IgA增高，4例IgM增高，3例為多克隆性高球蛋白血癥。7例患者中6例行骨髓學(xué)檢查，6例骨髓增生均活躍，其中4例骨髓紅系明顯增生，1例骨髓見淋巴瘤細(xì)胞累及?；颊叩膶?shí)驗(yàn)室特點(diǎn)見表1。

圖1 病例3的病理學(xué)特征Fig.1 Pathological features of case 3

表1 PTCL合并AIHA的臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical data of T-cell lymphoma complicated by AIHA

2.3 治療方案及轉(zhuǎn)歸

2.3.1 AIHA的治療

5例患者使用糖皮質(zhì)激素作為一線治療。化療方案中含糖皮質(zhì)激素的從化療結(jié)束后開始使用糖皮質(zhì)激素，達(dá)最大療效后逐步減量，激素維持總療程在1.5～70.0個(gè)月。1例患者激素治療效果不佳改為環(huán)孢菌素A。

2.3.2 淋巴瘤的治療除病例1患者未予以化療藥物外，其余6例患者都使用了化療藥物，具體化療方案見表1。

2.3.3 療效及轉(zhuǎn)歸

完全緩解（complete response，CR）為1例，部分緩解（partial response，PR）為4例；到隨訪截止時(shí)間存活3例，死亡3例，失訪1例；3例死亡患者中2例因感染并發(fā)癥死亡，1例為淋巴瘤進(jìn)展死亡；存活時(shí)間為2～73個(gè)月。

3 討 論

PTCL是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的淋巴瘤，在中國(guó)人中最常見的類型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、PTCL-非特指型、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）［2］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道AITL患者在病程中Coombs陽(yáng)性發(fā)生率為13.0%～75.0%［3-4］，而其他類型T細(xì)胞淋巴瘤很少出現(xiàn)AIHA［5］。本院收治的AITL患者在病程中Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性的發(fā)生率為18.8%。因此對(duì)于初診為AITL的患者應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行Combs試驗(yàn)排查是否存在AIHA。

AITL隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生率升高，中位發(fā)病年齡一般為59～65歲。AITL容易發(fā)生免疫系統(tǒng)異常，從而導(dǎo)致發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮疹、Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎［6］。本組6例AITL患者中位年齡66歲，且基本都為Ⅲ～Ⅳ期，部分患者存在肝脾腫大、發(fā)熱、皮疹、高球蛋白血癥、溶血性貧血等免疫功能異常相關(guān)的癥狀，符合文獻(xiàn)報(bào)道［4，7］的AITL患者的臨床特點(diǎn)。

7例患者存在貧血的同時(shí)，有4例發(fā)生血小板減少，3例白細(xì)胞減少，因此部分患者可能同時(shí)存在免疫性因素致免疫性血小板減少及免疫性白細(xì)胞減少?？偰懠t素檢查僅4例升高，另外3例正常，且3例膽紅素正常的患者都導(dǎo)致AIHA的診斷存在不同時(shí)間的延遲，因此實(shí)際工作中淋巴瘤合并AIHA的發(fā)生率可能被低估。網(wǎng)織紅細(xì)胞是反映骨髓紅系造血功能的一個(gè)間接指標(biāo)，溶血性貧血患者一般網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，但本組有2例患者網(wǎng)織紅細(xì)胞比例正常，其中1例患者網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)降低，可能與該患者骨髓受淋巴瘤侵犯有關(guān)。以上資料提示淋巴瘤合并AIHA時(shí)，溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不夠典型，在臨床工作中應(yīng)充分認(rèn)識(shí)這些不典型的臨床表現(xiàn)。

PTCL一般首選CHOP方案，由于其他類型外周T細(xì)胞很少發(fā)生AIHA，因此本文主要討論AITL合并AIHA時(shí)的治療。文獻(xiàn)總結(jié)了1314例PTCL患者中，243（18.5%）例患者為AITL，經(jīng)過治療5年OS率為32%，5年FFS率為18%，絕大多數(shù)患者（82.0%）使用含有多柔比星的化療方案，含有多柔比星的聯(lián)合化療方案的CR率為61%，但是OS在含有與未含有多柔比星組兩組相似［3］。另外在GELA研究［4］中，年輕人多數(shù)使用比CHOP方案更強(qiáng)烈的方案，生存期反而比老年患者預(yù)后差，意味著對(duì)于AITL這種有著免疫異常的淋巴瘤亞型，強(qiáng)烈化療也許并不能給患者帶來(lái)生存獲益。例1患者為超高齡，因家屬不同意化療，僅給予潑尼松治療，患者存活73個(gè)月，而且患者死亡原因不是淋巴瘤進(jìn)展，系肺部感染死亡。病例7經(jīng)過2個(gè)療程CHOP方案治療后淋巴瘤達(dá)到PR，AIHA達(dá)到CR，其后因化療出現(xiàn)感染并發(fā)癥死亡。以上2例患者的治療經(jīng)過提示臨床醫(yī)師對(duì)于AITL合并AIHA患者應(yīng)綜合評(píng)估患者的一般情況及臟器儲(chǔ)備功能給予個(gè)體化的方案。

對(duì)于AIHA的治療，7例患者中有2例在化療結(jié)束后即停止激素治療，2例患者溶血都達(dá)到PR以上的控制。且到隨訪截止時(shí)仍存活的3例患者都在半年內(nèi)停止了激素治療，這個(gè)現(xiàn)象提示只要本身淋巴瘤處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，相應(yīng)的AIHA也基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，并不需要激素治療，因此控制淋巴瘤疾病本身才是控制AITL合并AIHA的關(guān)鍵，這與原發(fā)性AIHA患者激素需要長(zhǎng)期維持治療有所不同。

AITL合并AIHA的機(jī)制尚不清楚，目前多認(rèn)為來(lái)自濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，TFH）樣的腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子及趨化因子可募集免疫細(xì)胞，濾泡樹突狀細(xì)胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）進(jìn)入腫瘤組織并激活上述細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和趨化因子，AITL通過產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞及漿細(xì)胞的增殖引起高球蛋白血癥、Coombs檢測(cè)陽(yáng)性及循環(huán)免疫復(fù)合物生成，促進(jìn)AIHA發(fā)生［8-9］。有鑒于此，抑制B細(xì)胞的增殖可能對(duì)控制AIHA有效。文獻(xiàn)報(bào)道CD20單抗對(duì)于控制AITL在療效上未顯示生存優(yōu)勢(shì)［10］，但對(duì)于AITL合并AIHA患者也許是一種可以選擇的方案。另外西達(dá)本胺目前在AITL患者的治療中顯示獨(dú)特的療效，對(duì)于部分AITL患者合并AIHA時(shí)可以考慮使用西達(dá)本胺，避免化療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥［11］。張璐等［12］報(bào)道了1例西達(dá)本胺治療AITL合并AIHA獲得成功，顯示出該藥在AITL合并AIHA治療方面的潛力。

本研究有一定的局限性，作為單中心的回顧性研究，納入的病例數(shù)不多。國(guó)內(nèi)外PTCL合并AIHA的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)告，說明這類患者總體病例人群較少，很難獲得前瞻性或者大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)?；仡櫺圆±治鲆廊皇谴祟惿僖娂膊〉闹饕芯糠绞健?/p>

綜上所述，PTCL合并AIHA臨床少見，引起AIHA的病理學(xué)類型絕大多數(shù)為血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)于血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤患者應(yīng)常規(guī)排查是否存在AIHA?？紤]到血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤多數(shù)好發(fā)于中老年人且存在免疫功能缺陷，患者化療后感染發(fā)生率高，因此AITL合并AIHA患者治療方案的整體制定應(yīng)綜合考慮患者的年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分及治療效果而采用個(gè)性化的治療。