時(shí)業(yè)惠

(鞍山市岫巖滿族自治縣中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 鞍山 114300)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于一種自身免疫性疾病，會(huì)破壞機(jī)體B淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多器官受累，其中以腎臟損傷最為常見(jiàn)。隨著疾病進(jìn)展，會(huì)導(dǎo)致體液免疫系統(tǒng)紊亂，抗體和細(xì)胞因子水平升高，并發(fā)狼瘡性腎炎(LN)，導(dǎo)致患者死亡。以往治療中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是代表性一線治療藥物，可有效改善患者腎功能，遠(yuǎn)期療效確切，但易發(fā)生免疫系統(tǒng)紊亂、肝毒性等不良反應(yīng)。近年來(lái)，隨著研究的深入，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)免疫抑制治療成為新型治療方式[1]，他克莫司屬于一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，早期主要用于降低器官移植后排斥反應(yīng)，近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)其在LN治療中表現(xiàn)良好，且不良反應(yīng)較低?；诖?，本次研究對(duì)我院收治的部分LN患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療，臨床效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：將我院收治的122例LN患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組(樣本采集時(shí)間2017年8月～2018年7月)，每組61例。觀察組男32例，女29例，年齡18～49歲，平均(28.02±3.02)歲,病程1～42個(gè)月，平均(20.54±5.68)月，病理類型：Ⅲ型16例，Ⅳ型32例，Ⅴ型13例；對(duì)照組男33例，女28例，年齡19～50歲，平均(29.11±2.98)歲，病程1～40個(gè)月，平均(22.95±6.24)月，病理類型：Ⅲ型14例，Ⅳ型35例，Ⅴ型12例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合LN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②患者及家屬知情并簽署同意書(shū)，經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能異?；颊?；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；③糖代謝異常孕產(chǎn)婦；④合并感染患者。

1.3方法：對(duì)照組采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療。環(huán)磷酰胺(廠家：瀚暉制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H22024183)靜脈沖擊治療，第1～6個(gè)月：1 g/m2·次，1次/月，第9個(gè)月：1 g/m2·次，1次/月；第12個(gè)月：1 g/m2·次，1次/月。潑尼松(廠家：濤生制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H3402009) 清晨口服，1.0 mg/kg·次，1次/d；治療6周后，每周總量減少5 mg；治療10周后，每周總量再減少2.5 mg；最終維持劑量5～10 mg/次。共治療12個(gè)月。

觀察組采用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療。他克莫司(江蘇知原藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20193265) 空腹口服，0.1 mg/ kg·次，2次/d，治療1周后檢測(cè)藥物濃度，根據(jù)藥物濃度調(diào)整劑量。之后間隔3～4周進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)，保持血藥濃度為5～10 ng/ml。潑尼松用法和劑量同對(duì)照組，共治療12個(gè)月。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)：比較兩組患者治療效果、免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+)改善情況、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、病情活動(dòng)度評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解：癥狀全部消失，ALB含量>35 g/L，24 h尿蛋白定量<0.4 g；部分緩解：ALB含量30 g/L～35 g/L，24 h尿蛋白定量降低超過(guò)基礎(chǔ)值的1/2，同時(shí)低于2.5 g/24 h；無(wú)效：ALB含量<30 g/L，24 h尿蛋白定量下降低于基礎(chǔ)值的1/2。治療總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

病情活動(dòng)度采用系統(tǒng)性紅斑狼疾病活動(dòng)度評(píng)分量表(SLEDAI)進(jìn)行判定，共105分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1兩組治療效果比較：兩組患者治療有效率組間差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組免疫情況比較：治療前，兩組患者免疫指標(biāo)水平無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組CD8+、CD3+低于對(duì)照組，CD4+高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組相關(guān)指標(biāo)比較：治療前，兩組患者Scr、ALB、24 h尿蛋白定量水平無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組ALB水平高于對(duì)照組，Scr、24 h尿蛋白定量水平低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4兩組病情活動(dòng)度比較：治療前，觀察組SLEDAI評(píng)分(16.62±4.67)分和對(duì)照組的(16.36±4.79)分相近，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.235，P>0.05)；治療后，觀察組SLEDAI評(píng)分(5.76±1.61)分顯著低于對(duì)照組的(8.68±2.57)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.235，P<0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

表2 兩組免疫指標(biāo)水平比較

表3 兩組相關(guān)臨床指標(biāo)比較

2.5兩組不良反應(yīng)情況比較：對(duì)照組發(fā)生肝、腎功能損傷4例，白細(xì)胞下降6例，感染5例；觀察組發(fā)生肝、腎功能損傷2例，白細(xì)胞下降2例，感染2例。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率24.59%(15/61)高于觀察組的9.84%(6/61)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.648，P<0.05)。

3 討論

LN為系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見(jiàn)并發(fā)癥，具有反復(fù)發(fā)作、病情發(fā)展迅速等特點(diǎn)。臨床常采用免疫抑制、激素沖擊等方法治療，可最大限度保護(hù)患者腎功能，延緩病情發(fā)展，提高遠(yuǎn)期存活率。研究[3]顯示，對(duì)于癥狀較輕患者，通過(guò)小劑量糖皮質(zhì)激素可有效抑制花生四烯酸和白三烯合成，減少腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎性因子釋放量，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，臨床效果確切。但對(duì)于病情嚴(yán)重患者，由于存在較多免疫環(huán)節(jié)異常，因此需在糖皮質(zhì)激素治療同時(shí)實(shí)施免疫抑制劑治療，進(jìn)而有效降低免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的多器官損傷。

近幾年，LN患者多采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，通過(guò)抑制特異性抗原刺激淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞補(bǔ)體活性和轉(zhuǎn)化能力，阻斷腎臟病變發(fā)展，實(shí)現(xiàn)對(duì)狼瘡活動(dòng)控制。但環(huán)磷酰胺高劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用，因細(xì)胞毒性作用會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)，且停藥后復(fù)發(fā)概率較高。近年來(lái)，利用免疫抑制劑針對(duì)多靶點(diǎn)聯(lián)合療法成為 LN臨床治療的新方法。有研究指出[4]，此療法在發(fā)揮藥物協(xié)同作用的同時(shí)，可以降低單一藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)免疫抑制效應(yīng)，如抗淋巴細(xì)胞增殖、抗炎性反應(yīng)等。

本次研究觀察組有效率、ALB水平較對(duì)照組高，SLEDAI評(píng)分、Scr水平、24h尿蛋白定量均較對(duì)照組低。提示，他克莫司與潑尼松聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，提升療效，有效控制病情。分析原因，他克莫司為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過(guò)FK與蛋白生成復(fù)合物，降低磷脂酶活性，抑制T細(xì)胞活化，進(jìn)而阻斷免疫細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄和合成[5]，減少嗜酸性細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。此外，他克莫司也能減少B細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生，抑制Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10，降低機(jī)體免疫反應(yīng)。本次研究中，觀察組CD8+、CD3+低于對(duì)照組，而CD4+高于對(duì)照組。提示，該治療方案可有效提升患者自身免疫力。分析原因，外周血淋巴細(xì)胞異常對(duì)LN疾病惡化具有重要推動(dòng)作用，其中CD4+細(xì)胞是標(biāo)記免疫系統(tǒng)受損物質(zhì)，其數(shù)量越低表示免疫功能受損越嚴(yán)重；CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞，CD8+細(xì)胞為抑制/毒殺細(xì)胞，二者水平降低表示免疫功能得到一定恢復(fù)。本次研究，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示他克莫司藥物毒性較小，具有較高用藥安全性。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合潑尼松治療LN效果明確，可有效提升患者免疫力，且用藥安全。