曹 婷，韓 梅

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長(zhǎng)春 130117; 2.吉林省人民醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130021)

再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA再障)，是一種骨髓造血功能衰竭性疾病，以骨髓造血細(xì)胞異常和外周血全血細(xì)胞減少為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)上主要以貧血、出血和感染為特點(diǎn)。AA具有病程長(zhǎng)，病理機(jī)制復(fù)雜，治療難度大的特點(diǎn)。近年來，隨著工業(yè)化的進(jìn)展，再障的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，通過改善臨床治療方案，本病的病死率雖有下降，但整體有效率仍未見明顯上升，早期診斷和正確的治療就顯得尤為重要。本文通過對(duì)我院32例AA患者臨床資料的回顧性分析，分析總結(jié)出患者的發(fā)病特點(diǎn)、療效及預(yù)后相關(guān)因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2016年10月～2019年10月期間在我院住院接受治療的32例再生障礙性貧血的住院患者，男15例，女17例，男女比0.88∶1。發(fā)病年齡為15～79歲，平均40.56歲，15～40歲的患者15例，40～60歲的患者9例，≥60歲的患者8例。其中慢性重型再障(CAA)16例，重型再障(SAA)16例，其中合并PNH患者4例。所有患者均符合張之南主編的《血液病的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)再生障礙性貧血的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：①全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞比例增高；②骨髓至少1個(gè)部位增生減低或重度減低(如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少及淋巴細(xì)胞相對(duì)減少)骨髓小粒非造血細(xì)胞增多(有條件者做骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增加)。多部位增生減低(<50%)或重度減低(<25%)，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小粒空虛(有條件者做骨髓活檢可見造血組織均勻減少)；③除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如PNH、MDS、范可尼貧血、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少等[1]。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)：基本治愈：貧血和出血癥狀基本消失。血紅蛋白男120 g/L，女110 g/L，白細(xì)胞達(dá) 4×109/L，血小板達(dá)80×109/L，隨訪1年以上未復(fù)發(fā)；緩解：貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男120 g/L，女100 g/L，白細(xì)胞達(dá)3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步；明顯進(jìn)步：貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白較治療前1個(gè)月內(nèi)常見值增長(zhǎng)30 g/L，并能維持3個(gè)月。判定以上三項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血；無效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血象未達(dá)明顯進(jìn)步[1-2]。總有效率=(基本治愈例數(shù)+緩解例數(shù)+明顯進(jìn)步例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1.1血常規(guī)：外周血一系減低1例，二系減低6例，三系減低25例。NSAA治療前血常規(guī):中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.23±1.19)×109/L，淋巴細(xì)胞比例(45.2±18.13)%，血紅蛋白計(jì)數(shù)(71.8±30.6)×109/L，血小板計(jì)數(shù)(38.73±43.75)×109/L。SAA治療前血常規(guī):中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.084±0.231)×109/L，淋巴細(xì)胞比例(47.2±17.23)%，血紅蛋白計(jì)數(shù)(68.2±22.6)×109/L，血小板計(jì)數(shù)(17.93±16.09)×109/L。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值范圍為(19.2±6.5)×109/L。

2.1.2骨髓檢查：骨髓增生減低為20例，極度減低為12例。骨髓活檢均表現(xiàn)為骨髓增生減低或重度減低，脂肪細(xì)胞增多，造血細(xì)胞缺乏，淋巴細(xì)胞等非造血細(xì)胞易見。

2.2臨床表現(xiàn)：32例患者中，以單純貧血為首發(fā)癥狀者15例，以貧血及出血為首發(fā)癥狀者為12例，以貧血及感染為首發(fā)癥狀者為4例，以貧血、出血及感染為首發(fā)癥狀者為1例。32例再生障礙性貧血患者臨床特點(diǎn)分析歸納詳情。見表1。

表1 研究對(duì)象臨床特點(diǎn)情況[例(%)]

2.3治療：32例AA患者中，CAA患者16例，其中應(yīng)用環(huán)孢素+雄激素組有效率為66.67%，單用雄激素組有效率為0，環(huán)孢素+雄激素+中藥組有效率為71.43%。SAA患者16例，其中環(huán)孢素+雄激素組有效率為33.33%，環(huán)孢素+雄激素+激素組有效率為60.00%，單用激素組有效率為0，環(huán)孢素+雄激素+丙種球蛋白組有效率為50%。32例再生障礙性貧血患者療效情況分析歸納詳情。見表2～3。

2.4預(yù)后：32例再生障礙性貧血患者中，存活26例，死亡6例，其中男5例，女1例，發(fā)病年齡分別為18、22、25、48、59、70歲。6名死亡患者中重型再障2例，非重型再障4例。6例患者治療過程中均合并感染，且均因感染控制不佳，繼發(fā)多系統(tǒng)損害至死亡。

表2 CAA臨床療效分析(n=16)[例(%)]

表3 SAA臨床療效分析(n=16)[例(%)]

3 討論

再生障礙性貧血是一種多種原因引起的骨髓造血功能衰竭，臨床特點(diǎn)主要以骨髓造血細(xì)胞增生減低和外周血全血細(xì)胞減少為主，貧血、出血和感染為其主要表現(xiàn)。

3.1AA的臨床特點(diǎn)：國(guó)際上資料顯示，獲得性AA年發(fā)病率約為2/100萬人口，發(fā)病高峰年齡為10～25歲和60歲以上，無明顯性別差異。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料[2]顯示，發(fā)病率約為7.4/100萬人口，中青年發(fā)病率略高，本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，再障的發(fā)病年齡，發(fā)病年齡為15～79歲，平均40.56歲，15～40歲的患者略多，男女比0.88∶1，性別差異不明顯，研究結(jié)果基本與國(guó)內(nèi)外研究相似。

現(xiàn)階段研究[3]表明，后天獲得性再障可能與病毒感染、藥物及其居住環(huán)境有關(guān)。本研究對(duì)32例患者進(jìn)行了病因分析，乙型肝炎病毒感染史患者3例，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于肝炎后再障的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，有研究指出，肝炎病毒對(duì)造血干細(xì)胞有抑制作用，還可以導(dǎo)致染色體突變，并通過病毒介導(dǎo)的自身免疫異常，從而引發(fā)病變。本研究32例患者中個(gè)體7例，職員8例，退休7例，農(nóng)民6例，學(xué)生4例。國(guó)外有研究[4]表明，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位越低，即接受教育的程度越低、家庭總收入越少，患再生障礙性貧血的機(jī)會(huì)越大，可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的居民生活在窮困的居住地區(qū)、暴露在有毒的環(huán)境(如工業(yè)污染)之中、易發(fā)生病毒或其他微生物感染有關(guān)。

AA的診斷主要依據(jù)是外周血全血細(xì)胞減少和骨髓穿刺結(jié)果。在本研究所歸納總結(jié)的實(shí)驗(yàn)室檢查中可以發(fā)現(xiàn)，外周血全血細(xì)胞減少者比例高，且骨髓穿刺結(jié)果顯示造血組織缺乏及非造血組織易見，符合AA的診斷特點(diǎn)。但是在AA的診斷時(shí)應(yīng)注意除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病，如免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥(IRP)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、骨髓增生異常綜合征(MDS)。也要注意AA可能并發(fā)克隆性演變的可能，如骨髓增生異常綜合征(MDS)、白血病和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)等，也要密切監(jiān)測(cè)。本研究中有4例患者合并PNH,檢測(cè)CD55、CD59陽性，PNH是一種獲得性溶血性疾病，是造血干細(xì)胞X染色體上的PIG-A基因突變誘發(fā)一組糖基鱗脂酰肌醇錨連膜蛋白(GPI-AP)缺失，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常，可能是免疫系統(tǒng)的選擇壓力所致，但確切機(jī)制尚未完全明確。

3.2療效分析：AA是一種以造血系統(tǒng)為靶器官，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病，臨床研究表明，T淋巴細(xì)胞的功能亢進(jìn)于再障發(fā)病中占著重要的地位。環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，其特異性較高，能夠通過阻斷神經(jīng)鈣蛋白的生物活動(dòng)，而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時(shí)阻斷白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)，避免T細(xì)胞被激活及增值，從而改善骨髓造血系統(tǒng)的免疫抑制作用[5]。本研究結(jié)果顯示，見表2～3。AA的治療主要以CSA為主，雄激素具有協(xié)同治療的作用，單用糖皮質(zhì)激素及單用雄激素效果均較差，聯(lián)合環(huán)孢素療效得到提高，且三藥聯(lián)合(環(huán)孢素、雄激素聯(lián)合中藥)效果較好。

3.3預(yù)后：AA的院內(nèi)死亡原因主要是嚴(yán)重的感染及顱內(nèi)出血，凡迅速發(fā)展的紫癜、嚴(yán)重口腔或視網(wǎng)膜出血、消化道出血、血尿或血小板低于10×109/L而同時(shí)有感染者，應(yīng)注意合并顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)輸注血小板懸液；對(duì)于嚴(yán)重感染，若無病原微生物及藥敏結(jié)果，應(yīng)選擇光譜、高效、足量抗生素治療，若有藥敏結(jié)果，應(yīng)按結(jié)果選藥，必要時(shí)應(yīng)用細(xì)胞因子。

總之，AA發(fā)病機(jī)制的深入研究是AA的診療取得了較大進(jìn)展，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。免疫機(jī)制的深入研究決定著對(duì)于分子靶向性治療藥物的研發(fā)，診療技術(shù)的提高及指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。免疫抑制治療療效已獲得明顯提高，但與造血干細(xì)胞移植相比，療效并未獲得突破，有待進(jìn)一步完善。中西醫(yī)辯證療法對(duì)于AA的治療已取得一定療效?？傊?，進(jìn)一步明確AA的發(fā)病機(jī)制對(duì)臨床治療具有重要意義，根據(jù)病因選擇合適的治療方案，預(yù)防不良反應(yīng)和并發(fā)癥是今后的研究重點(diǎn)，值得進(jìn)一步深入研究。