趙 闖，梁 超，董寶劍，陳祖濤

肝癌為臨床常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高。原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)在臨床上更為常見[1]。PLC發(fā)病的中位年齡為40～50歲。近年來，隨著生活方式的改變和人口老齡化的加劇，國內(nèi)PLC患病群體明顯增多[2]。外科手術(shù)仍是治療PLC的首選方案。然而，大部分患者確診后已不適宜行手術(shù)治療，需選擇其他治療方法。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)是非手術(shù)治療的首選。作為介入治療方法的一種，其在緩解臨床癥狀的同時(shí)還能有效延長患者生存時(shí)間，但在TACE治療期間易引發(fā)疼痛，也是臨床不得不面對(duì)的問題[3]。有學(xué)者報(bào)道在TACE圍術(shù)期劇烈疼痛的發(fā)生率高達(dá)75%，對(duì)此類患者需接受強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛處理[4]。嗎啡是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛效果好，但過量使用可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。右美托咪定也是常用的鎮(zhèn)痛藥物之一，具有強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果。本研究在TACE治療PLC患者過程中應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡麻醉，以降低過量應(yīng)用嗎啡可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月～2020年7月我院接受TACE治療的PLC患者125例，男76例，女49例；平均年齡為(53.5±8.61)歲。參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5]的標(biāo)準(zhǔn)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能Child-Pugh C級(jí)或巴塞羅那 C期和D期者；經(jīng)評(píng)估生存時(shí)間不超過3個(gè)月；近期有其他重大外科手術(shù)史，對(duì)TACE治療不耐受者；同時(shí)合并嚴(yán)重的心腦血管疾病或腎功能異常者。依據(jù)鎮(zhèn)痛方式的不同，將患者分為A組(n=64)，采用右美托咪定聯(lián)合嗎啡鎮(zhèn)痛和B組(n=61)，采用嗎啡鎮(zhèn)痛。兩組基線資料比較，無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。本研究開展前上報(bào)至我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，得到批準(zhǔn)后實(shí)施(倫字2018-30號(hào))，患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 術(shù)前，兩組患者入室后均行常規(guī)生命體征監(jiān)測，建立上肢靜脈通路，給予面罩吸氧，于術(shù)前30 min行靜脈自控鎮(zhèn)痛。給予A組鹽酸氫嗎啡酮(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)120 μg.kg-1、右美托咪定(辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20171130)2 μg.kg-1、托烷司瓊(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160120)5 mg ，加入生理鹽水100 mL中，經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛泵注入；給予B組鹽酸氫嗎啡酮120 μg.kg-1、托烷司瓊5 mg，加入生理鹽水100 mL中，經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛泵注入。兩組負(fù)荷劑量為5 mL，自控追加0.5 mL，間隔15 min，背景劑量為2 mL/h。

1.3 TACE治療方法 采取Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺，選擇性將5F導(dǎo)管插入至肝動(dòng)脈，行動(dòng)脈造影，明確腫瘤的位置、大小、供血?jiǎng)用}。隨后，將微導(dǎo)管超選擇插入至腫瘤供血?jiǎng)用}，將順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150720)60～80 mg、吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151218)20～40 mg與碘化油(上海萬巷制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151102)10～30 mL混合成乳化劑，注入。術(shù)畢，再次行動(dòng)脈造影檢查，見腫瘤血供被完全阻斷后，拔出導(dǎo)管。在穿刺點(diǎn)行壓迫止血，術(shù)側(cè)肢體制動(dòng)6 h。當(dāng)患者出現(xiàn)視覺模擬評(píng)分[6,7](visual analogue scale/score，VAS)≥4分時(shí)，則自控鎮(zhèn)痛。

1.4 麻醉效果評(píng)估和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測 在栓塞即刻(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后12 h(T2)和術(shù)后24 h(T3)，采用VAS法、改良警覺/鎮(zhèn)靜量表(observers assessment of alertness/sedation scale，OAA/S)[8]評(píng)估麻醉效果；使用深圳茂業(yè)公司生產(chǎn)的Dash 300型多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測平均動(dòng)脈血壓(mean arterial blood pressure，MAP)、心律(HR)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。

1.5 療效評(píng)估 依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組圍術(shù)期VAS和OAA/S評(píng)分比較 在T0、T1、T2和T3時(shí)，A組VAS評(píng)分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組圍術(shù)期OAA/S評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 在圍術(shù)期不同時(shí)間兩組MAP、SBP、DBP和HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組臨床療效比較 兩組近期有效率和疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表1 兩組圍術(shù)期VAS和OAA/S評(píng)分比較

表2 兩組圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

表4 兩組臨床療效[n，(%)]比較

3 討論

PLC的具體發(fā)病原因復(fù)雜，可能與病毒感染和肝硬化等有關(guān)。在發(fā)病之初，PLC患者無明顯的自覺癥狀，往往在疾病確診時(shí)已進(jìn)展和擴(kuò)散，錯(cuò)失了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。介入治療是近年出現(xiàn)的治療肝癌的新方法，常見有肝內(nèi)酒精注射[9]、射頻消融[10]、TACE[11]、冷凍療法[12]等，其中TACE直接向腫瘤供血?jiǎng)用}注射化療藥物，有利于增強(qiáng)局部的血藥濃度，目前已成為非手術(shù)治療PLC的首選方案。然而，TACE治療給患者帶來的疼痛較為劇烈，使患者感動(dòng)不適和恐懼，也可能增加治療不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在TACE治療期間，選用何種鎮(zhèn)痛方式以緩解患者疼痛已成為臨床研究的熱門話題之一。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組腫瘤應(yīng)答的有效率和疾病控制率相當(dāng)(分別為67.2%和73.4%對(duì)68.9%和75.4%)，提示應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡用于原發(fā)性肝癌患者在接受TACE治療時(shí)的麻醉不會(huì)對(duì)臨床療效產(chǎn)生影響。TACE術(shù)是向肝動(dòng)脈內(nèi)注射化學(xué)藥物和栓塞劑，阻斷腫瘤的血供，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞[13，14]。右美托咪定和嗎啡均為臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物，均能發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛效果，故兩組都取得了很好的鎮(zhèn)痛效果[15，16]。

在T0、T1、T2和T3時(shí)，A組VAS評(píng)分顯著低于B組，而兩組圍術(shù)期不同時(shí)點(diǎn)OAA/S評(píng)分無顯著性差異，表明應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡或單用嗎啡在PLC患者接受TACE治療過程中均可獲得較好的鎮(zhèn)靜效果，但右美托咪定聯(lián)合嗎啡能夠發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛作用。鹽酸氫嗎啡酮為嗎啡的衍生藥物，能夠作用于中樞神經(jīng)的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果；右美托咪定為強(qiáng)效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物，能夠與藍(lán)斑內(nèi)受體和脊髓內(nèi)受體產(chǎn)生反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果[17，18]。兩種藥物有不同的作用機(jī)制，兩者合用可發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，故A組圍術(shù)期VAS評(píng)分更低。有研究應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡單獨(dú)的鎮(zhèn)痛效果，與本研究結(jié)果相符[19]。在圍術(shù)期，兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如MAP、SBP、DBP和HR無顯著性差異，可見兩種鎮(zhèn)痛方法均能為TACE的開展提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)保證，而應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡也不會(huì)對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不利的影響。

在不良反應(yīng)的觀察中，我們發(fā)現(xiàn)A組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，顯著低于B組的27.9%，提示右美托咪定聯(lián)合嗎啡用于PLC患者的TACE手術(shù)能夠取得更好的鎮(zhèn)痛效果，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生率。我們認(rèn)為，可能是右美托咪定聯(lián)合嗎啡的應(yīng)用發(fā)揮了更好的鎮(zhèn)痛效果，減少了患者術(shù)后嗎啡或阿托品的注射劑量，從而減少了不良反應(yīng)發(fā)生率。這一研究結(jié)論與有關(guān)報(bào)道[20]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合嗎啡麻醉用于接受TACE治療的PLC患者能夠減輕患者疼痛感，為手術(shù)的開展提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)保證，比單用嗎啡的鎮(zhèn)痛效果更好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，值得臨床參考應(yīng)用。