聶 柳，彭罕鳴，廖東亮

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種病因不明的慢性肝臟炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以反復(fù)肝功能損害、血漿免疫球蛋白升高、血循環(huán)存在多種自身抗體等為主要特征，多發(fā)于女性?；颊咦陨砻庖吣褪芄δ鼙黄茐?，血清自身抗體陽性，免疫球蛋白G水平升高，異常的自身免疫反應(yīng)可介導(dǎo)慢性肝實質(zhì)炎癥性病變，誘發(fā)肝纖維化改變，病情嚴(yán)重的患者可迅速發(fā)展為肝衰竭。AIH的發(fā)病機(jī)制還不清楚，但近年研究發(fā)現(xiàn)其與酒精濫用、藥物、環(huán)境、年齡、性別和遺傳等多種因素相關(guān)[1]。潑尼松和硫唑嘌呤可糾正自身免疫反應(yīng)，但存在減量復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多等問題。熊去氧膽酸為臨床常用的利膽藥物，能夠綜合調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能、抑制氧化應(yīng)激、增加肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，近年發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)作用[2,3]，能激活糖皮質(zhì)激素受體，調(diào)控靶基因的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞自身免疫損傷程度[4]。目前，應(yīng)用潑尼松和硫唑嘌呤單獨或聯(lián)合治療AIH患者的探索性研究比較多，但兩者聯(lián)合熊去氧膽酸治療AIH患者的研究還較少。本研究應(yīng)用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合雄去氧膽酸治療AIH患者，觀察了療效及對血清C3和C4水平的影響，為AIH患者的臨床治療提供新的方案，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月～2019年12月我院消化內(nèi)科收治的AIH患者120例，男33例，女87例；年齡24～73歲，平均年齡為(49.53±12.82)歲；病程9～45個月，平均為(26.87±9.82)個月；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為18.8～26.3 kg/m2，平均為(23.64±0.41)kg/m2。AIH診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015年)》[5]，主要依據(jù)相關(guān)血清抗體陽性、血生化和組織學(xué)特點進(jìn)行診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝癌、病毒性肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病等其他肝臟疾??；入組前半年內(nèi)曾有應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素或藥物依賴者；神經(jīng)、精神疾??；伴有明顯的心、肺、腎等重要臟器功能障礙；伴有內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組60例和對照組60例，兩組一般資料和病情比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)?；颊吆炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 治療方法 根據(jù)美國肝病學(xué)會推薦的方法[6]，給予對照組醋酸潑尼松片【重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司，國藥準(zhǔn)字H50020459】30 mg.d-1，以后逐漸減至5～10 mg.d-1，維持。硫唑嘌呤片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003841)50～100 mg.d-1；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸片(江蘇恒新藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023786)13～15 mg.kg-1.d-1口服。兩組治療6～36個月，平均為(21.4±5.3)個月。

1.3 觀察指標(biāo) 使用INFORS-YSI 2900血生化分析儀【伊孚森生物技術(shù)(中國)有限公司】檢測血生化指標(biāo)；采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、IgG和IgA水平(浙江愛康生物科技有限公司)；采用散射比濁法檢測血清補(bǔ)體C3和C4水平(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血生化指標(biāo)變化的比較 在治療后，觀察組血生化指標(biāo)水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清C3和C4水平比較 在治療后，觀察組血清C3和C4水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清Ig水平比較 在治療后，觀察組血清IgG和IgM水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血生化指標(biāo)比較

表2 兩組血清C3和C4水平比較

表3 兩組血清免疫球蛋白水平比較

3 討論

AIH主要由過度激活的機(jī)體自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的、以肝膽系統(tǒng)為靶器官的自身免疫性炎癥性病變[7， 8]。有研究報道[9]，AIH隱匿發(fā)病，發(fā)病早期無特異性癥狀，且AIH可累計各年齡段人群，從嬰兒到八旬老人均為易發(fā)病人群。隨著醫(yī)療水平的提高，對AIH的檢出率呈逐年上升趨勢，臨床需加以重視。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AIH患者肝組織病理學(xué)主要表現(xiàn)匯管區(qū)和肝腺泡內(nèi)存在以單個核細(xì)胞為主的較多的炎細(xì)胞浸潤，其中漿細(xì)胞浸潤明顯，存在中重度界面炎，可見小葉炎癥、凋亡小體和橋接壞死，而炎癥細(xì)胞突破肝界板并包繞肝細(xì)胞，形成特征性的“玫瑰花環(huán)”樣改變，小膽管及細(xì)膽管反應(yīng)性增生，部分匯管區(qū)表現(xiàn)為不同程度的纖維組織增生和纖維隔出現(xiàn)，導(dǎo)致典型或不典型的假小葉形成[10]。同時，機(jī)體免疫系統(tǒng)，包括體液免疫和細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)也在AIH發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的地位，也是引起AIH發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)[11]。目前，臨床上對AIH的治療以緩解臨床癥狀、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、減輕肝臟組織炎癥、延緩肝纖維化、改善肝功能為主。潑尼松或潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤是治療AIH患者的標(biāo)準(zhǔn)療法[12]，但起效緩慢且長期服用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構(gòu)體，可間接地調(diào)節(jié)AIH患者的自身免疫反應(yīng)[13]。目前，針對AIH患者，尚無特效的治療方案，故本研究將熊去氧膽酸與硫唑嘌呤和潑尼松聯(lián)合應(yīng)用于AIH患者的治療，旨在觀察分析潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合雄去氧膽酸治療AIH患者的療效，為AIH患者的臨床治療提供新的思路和方案。

已有臨床研究[14]表明，潑尼松龍具有提高AIH患者遠(yuǎn)期生存率的作用。還有研究[15]指出，相對于單純應(yīng)用潑尼松龍治療AIH患者，應(yīng)用潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療AIH患者可降低皮質(zhì)激素用量，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但在治療有效率方面與單用皮質(zhì)激素比并無顯著性差異。故本研究在潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療的基礎(chǔ)上添加熊去氧膽酸，觀察是否能升高治療的有效率。熊去氧膽酸一方面可刺激肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞分泌膽汁酸，另一方面可降低疏水性膽汁酸對細(xì)胞的毒性，從而保護(hù)門靜脈周圍的肝細(xì)胞，避免膽汁酸介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡[16]。相關(guān)研究[17]表明，熊去氧膽酸可以有效地降低原發(fā)性硬化性膽管炎患者血清堿性磷酸酶水平。熊去氧膽酸可降低肝臟膽固醇的合成，維持膽固醇的液態(tài)膽固醇晶體復(fù)合物狀態(tài)，從而直接通過膽囊-腸道途徑排泄膽汁，降低肝臟組織內(nèi)膽固醇的儲蓄，進(jìn)一步降低脂質(zhì)積蓄導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高肝臟組織的解毒功能[18]。因此，本研究結(jié)果顯示，在治療后觀察組血清ALT、AST、ALP和GGT水平顯著低于對照組，說明聯(lián)合熊去氧膽酸治療可有效改善AIH患者的肝功能指標(biāo)。

免疫球蛋白可分為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM五大類，在機(jī)體的早期免疫功能維持方面發(fā)揮重要作用[19]。有報道[20]指出，血清免疫球蛋白水平隨著肝實質(zhì)破壞的嚴(yán)重程度加重而升高，它們之間存在一定的相關(guān)性。因此，AIH患者血清免疫球蛋白水平變化具有重要的指導(dǎo)作用。在機(jī)體免疫系統(tǒng)中，補(bǔ)體是重要的組成部分。補(bǔ)體經(jīng)活化后可介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。在正常情況下，C3和C4表達(dá)量相對衡定，但在自身免疫性疾病情況下其血清水平會出現(xiàn)波動。所以，檢測血清補(bǔ)體成分含量對AIH患者進(jìn)行診斷和病情評估具有重要的輔助作用。肝臟是補(bǔ)體合成的主要器官，而AIH患者不僅存在免疫功能亢進(jìn)，且肝臟功能受損。因此，血清C3和C4水平異常升高。熊去氧膽酸對多種自身免疫性疾病有很好的治療療效，應(yīng)用于AIH患者的治療時能夠有效抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過多的免疫球蛋白，可抑制活化的T淋巴細(xì)胞分泌多種免疫活性因子[21]。另外，熊去氧膽酸可以抑制免疫反應(yīng)過程的多個環(huán)節(jié)，如破壞和阻礙淋巴細(xì)胞功能發(fā)揮、抑制巨噬細(xì)胞對抗原的處理、吞噬和提呈、通過抑制骨髓生成使得循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，抑制B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而減少Ig、補(bǔ)體和細(xì)胞因子的釋放。因此，本研究顯示，在治療后，觀察組血清補(bǔ)體C3和C4、IgG和IgM水平顯著低于對照組，提示熊去氧膽酸可糾正AIH患者免疫功能紊亂，起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

綜上所述，熊去氧膽汁酸聯(lián)合潑尼松龍和硫唑嘌呤治療AIH患者可有效降低血清C3和C4水平，改善機(jī)體紊亂的免疫功能，提高肝功能復(fù)常率，值得臨床進(jìn)一步驗證。由于AIH患者病情容易反復(fù)，尋找合理的治療方案仍是臨床亟需解決的課題。