韓白乙拉，索淑一，魏冬梅，趙志峰，王炳元

母嬰傳播是乙型肝炎病毒(HBV)最主要的傳播途徑，約有30%～50%慢性HBV攜帶者經(jīng)此途徑感染[1]。雖然應(yīng)用乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合預(yù)防方案能夠取得明顯的阻斷傳播的效果，但仍約有5%～10%發(fā)生母嬰阻斷失敗[1,2]。目前研究認(rèn)為，孕婦分娩前血液HBV DNA載量是影響母嬰阻斷效果以及是否發(fā)生嬰兒感染的主要因素[3]。對于高HBV DNA載量的孕婦，采取孕期抗病毒治療是降低HBV母嬰傳播的關(guān)鍵[1]。在妊娠中、晚期，給予替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替比夫定(telbivudine，LdT)治療以降低血清HBV DNA水平，從源頭上減少HBV傳播和流行，對實現(xiàn)2030年前消滅乙型肝炎的目標(biāo)意義重大而深遠(yuǎn)[2]。近年來，國內(nèi)已經(jīng)有在該領(lǐng)域的部分臨床研究，并取得了比較滿意的效果[4,5]。本研究從2016年開始應(yīng)用抗病毒藥物結(jié)合高效價乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗進(jìn)行母嬰阻斷，并對77例HBV攜帶孕婦及其所生的嬰兒進(jìn)行了跟蹤隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果分析、報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年5月～2019年5月內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市傳染病醫(yī)院門診孕檢和住院分娩的HBV攜帶孕婦89例，年齡為20～40歲，平均年齡為(28.01±9.11)歲。妊娠24～28周，血清HBV DNA≥2×106IU/ml。排除：(1)活動性肝炎，或合并HIV、HAV、HCV、HDV和HEV感染；(2)既往妊娠有流產(chǎn)史、先天性新生兒畸形或超聲提示胎兒畸形；(3)既往有抗病毒治療史；(4)既往有腎功能障礙、肝硬化或肝功能失代償、血清ALT升高；(5)應(yīng)用過腎毒性藥物、類固醇類、細(xì)胞毒性藥物、非甾體類抗炎藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，孕婦和(或)家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在妊娠24～28周時，將孕婦分為兩組，分別給予TDF(葛蘭素史克有限公司)300 mg，或LdT(北京諾華制藥有限公司)600 mg口服，1次/d，直至嬰兒分娩。在新生兒出生后12 h內(nèi)，給予高價乙型肝炎免疫球蛋白(新鄉(xiāng)華蘭生物工程股份有限公司)200 u肌肉注射和重組酵母乙肝疫苗(大連漢信生物制藥有限公司)20μg，采取0、1、6(月)程序肌肉注射。

1.3 檢測方法 采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標(biāo)志物(鄭州安圖生物工程有限公司)；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA(廈門安普利生物工程有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBV DNA和ALT水平變化情況 在本組89例入選者中，最終有77例HBV攜帶孕婦完成了本研究，其中TDF治療組43例，LdT治療組34例。兩組用藥后至分娩時血清HBV DNA水平均顯著低于治療前，TDF組由(7.4±1.2)lg copies/mL降低至(3.6±1.1)lg copies/mL(P<0.05)，LdT組由(7.3±1.1)lg copies/mL降低至(4.1±1.2)lg copies/mL(P<0.05)，但治療后兩組之間血清HBV DNA水平比較無顯著性差異(P>0.05)；治療前后兩組血清ALT水平的變化也無顯著性差異，停藥后部分產(chǎn)婦血清ALT輕度升高，但在3個月后大部分降至正常。

2.2 兩組嬰兒血清HBV標(biāo)記物變化比較 出生時,兩組嬰兒各有1例血清HBsAg陽性，但HBV DNA均陰性(資料未列出)；在出生7個月時，兩組血清HBsAg均陰性，血清HBsAb均轉(zhuǎn)為陽性(表1)，而且效價較高(未列出)。

表1 兩組嬰兒血清HBV M陽性率(%)比較

2.3 兩組嬰兒人體學(xué)指標(biāo)變化的比較 在出生時，兩組新生兒體質(zhì)量、身高和頭圍等均在正常范圍內(nèi)，無顯著性差異(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn)先天性畸形；在出生后7個月時，嬰兒發(fā)育良好，兩組體質(zhì)量、身高和頭圍變化仍無顯著性差異(P>0.05，表2)。

2.4 妊娠期間抗病毒治療的安全性情況 自開始抗病毒治療至分娩后，兩組孕婦血肌酐、血磷、血肌酸激酶水平均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。

表2 兩組嬰兒人體指標(biāo)比較

3 討論

普遍的疫苗接種計劃和可能有效的抗病毒治療使一些HBV高度流行的國家或地區(qū)的乙型肝炎流行率正在下降[1,6]，但母嬰傳播引起的慢性HBV感染仍然是世界性的重大公共衛(wèi)生問題，一半以上的現(xiàn)有的乙型肝炎患者是通過母嬰垂直被感染的[7]。對HBsAg陽性母親所生新生兒，應(yīng)用乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白能夠顯著降低母嬰病毒傳播的發(fā)生率[6]，但在高危人群中還是不可能完全杜絕HBV感染[8]，仍有約9%新生兒感染HBV，尤其是HBeAg陽性的母親[9]。在我國HBsAg和HBeAg陽性母親中，母嬰傳播的發(fā)生率高達(dá)7.1%[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著母親攜帶HBV病毒量的增加HBV感染率逐步升高，母親血清HBV DNA為1×107～9lg copies/L時，HBV感染的預(yù)測發(fā)生率分別為6.6%、14.6%和27.7%[3]。血清HBV DNA載量越高，宮內(nèi)感染發(fā)生率越高[11]。目前，我國推行的乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗計劃接種能有效地實現(xiàn)母嬰阻斷，但高載量HBV孕婦所生新生兒仍有5%～10%預(yù)防接種失敗，導(dǎo)致HBV母嬰垂直傳播[1]。

母嬰傳播主要有三種途徑，即子宮內(nèi)、分娩期間和產(chǎn)后與母親的密切接觸。在子宮內(nèi)和分娩期間傳播是最常見的途徑，這也解釋了新生兒出生后免疫接種失敗率高的原因[10]。詳細(xì)的產(chǎn)前常規(guī)檢查可減少新生兒持續(xù)性HBV感染的機(jī)會[12]。對于HBV陽性的孕婦，采取孕期母親接受抗病毒治療和產(chǎn)后新生兒免疫接種是阻斷母嬰傳播的主要措施[10]。通過網(wǎng)絡(luò)分析研究發(fā)現(xiàn)，與單純使用乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗相比，抗病毒治療可降低母嬰病毒傳播發(fā)生率?？共《舅幬镒钄郒BV母嬰傳播是從源頭上預(yù)防和控制乙型肝炎流行的關(guān)鍵措施之一，積極開展HBV母嬰傳播的阻斷研究具有非常重要的意義[4]。本研究根據(jù)孕婦自愿選擇藥物的原則，在孕24～28周開始選用TDF或LdT進(jìn)行母嬰阻斷治療，到分娩時，兩組血清HBV DNA水平均已顯著下降。

任何抗病毒藥物都比安慰劑更有效地阻斷了HBV的垂直傳播[2,13-15]。拉米夫定、LdT和TDF對HBV母嬰阻斷效果相同[16]，雖然沒有一種藥物表現(xiàn)出不同于其他藥物的顯著療效，但都不會增加母體或胎兒的不良結(jié)局[17]。即使拉米夫定抗病毒治療也可有效降低HBV攜帶孕婦血清HBV DNA水平[4]，但亞洲國家LdT的使用頻率似乎高于TDF[13]。首選TDF或LdT作為替代藥物是目前的趨勢[9]。本研究也觀察到同樣的趨勢，TDF組和LdT組血清HBV DNA水平由治療前到分娩時均大幅降低。兩組母嬰病毒傳播阻斷的成功率均達(dá)到100%，與國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果大致相同[18]。

關(guān)于抗病毒的孕齡，國內(nèi)外并不一致。早于妊娠20周左右應(yīng)用也沒有明顯的安全隱患[16]。在妊娠24周給予攜帶HBV的孕婦LdT治療可阻斷HBV母嬰傳播，對嬰兒也無不良影響[5,9]。一般，國內(nèi)選擇孕24～30周為多[4,5]。有關(guān)母嬰阻斷對新生兒的影響也有一些研究，結(jié)果差異較大，還有一些問題需要澄清[2,6,9,10,14,15]。本研究兩組新生兒出生時各有一例血清HBsAg陽性，即刻HBV DNA檢測均為陰性，但在7個月齡時，血清HBsAg又消失了，個中原因不清楚。血清HBsAb陽性率達(dá)到100%。

關(guān)于抗病毒藥物的停藥時機(jī)，考慮到母乳喂養(yǎng)的安全性，目前無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療可以在分娩后立即停止，也可以在分娩后12周內(nèi)停止[9,11]。根據(jù)美國和歐洲肝病學(xué)會發(fā)布的指南，母乳喂養(yǎng)不是禁忌，亞太肝病協(xié)會發(fā)布的指南則不鼓勵在抗病毒治療期間母乳喂養(yǎng)[9]。所以，國內(nèi)大多采取分娩后即刻停止抗病毒治療[11,13,19]。本研究在分娩后即刻停止抗病毒治療，但4周后兩組產(chǎn)婦血清HBV DNA恢復(fù)到抗病毒治療前的水平，部分產(chǎn)婦血清ALT還出現(xiàn)一過性輕度升高，各有一例繼續(xù)給予抗病毒治療后ALT逐漸恢復(fù)正常。有人認(rèn)為，妊娠期ALT水平是產(chǎn)后肝功能異常的影響因素，而與是否應(yīng)用抗病毒藥物無關(guān)[19]。停藥對母親未來健康的影響以及何時再啟動抗病毒治療，仍然是今后關(guān)注的問題[11]。

綜上所述，除了產(chǎn)后給新生兒應(yīng)用乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白預(yù)防接種外，在妊娠中晚期給予TDF或LdT抗病毒治療已成為普遍接受的降低HBV母嬰傳播的方法，但治療方法還需進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化，即治療的時機(jī)、藥物選擇、療效監(jiān)測和停藥時機(jī)等都需要進(jìn)一步研究明確。應(yīng)持續(xù)密切關(guān)注母兒和胎兒/嬰兒的安全[16,20]。本研究還存在一定的局限性，研究的樣本量偏少，治療開始和停止的時間沒有設(shè)計比較，對母親和嬰兒的隨訪時間都較短，母親在停止治療后是否會引起肝功能異常，需要進(jìn)一步觀察?？共《九c聯(lián)合免疫接種的效果也需要與單純的免疫接種比較，這些都有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本和深入研究。