包頔 余杭青 程正楠 許洪梅 王青龍 邢秋玲

（天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院 天津市內(nèi)分泌研究所衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點實驗室天津市代謝性疾病重點實驗室，天津300134）

低血糖是糖尿病診療過程中難以避免的一種急性不良事件，當(dāng)血糖值≤3.9 mmol/L但不伴有低血糖癥狀，稱無癥狀性低血糖[1]。無癥狀性低血糖具有隱匿性和潛行性，常因不能察覺導(dǎo)致救治不及時而造成心、腦、腎等臟器不同程度的損害，甚至昏迷和死亡[2-3]。低血糖感知受損（Impaired Awareness of Hypoglycemia，IAH）是指發(fā)生低血糖時交感神經(jīng)興奮強(qiáng)度和/或腦功能障礙癥狀減弱，被認(rèn)為是嚴(yán)重低血糖事件的危險因素之一[4]。相較于“無癥狀性低血糖”，IAH與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)，它不僅僅是癥狀上的有或無，而是患者通過主觀感覺和早期預(yù)警癥狀來感知低血糖發(fā)生能力的受損或缺失。因此，進(jìn)行這種主觀預(yù)判能力的評估和干預(yù)，對減少低血糖發(fā)生和自我預(yù)防更具有臨床指導(dǎo)意義。從1994年起，國外學(xué)者就已經(jīng)開展了針對1型糖尿病患者IAH的研究[5-7]，近幾年關(guān)于2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的研究也陸續(xù)開展[8-9]。我國糖尿病患病人數(shù)居世界首位，且以T2DM為主[10]。因此，及時開展T2DM患者IAH的評估是非常必要的。然而，目前國內(nèi)的研究還局限于“無癥狀性低血糖”，尚未見有對IAH的相關(guān)研究報道。本研究旨在初步了解我國T2DM患者IAH患病率及其與低血糖風(fēng)險的關(guān)系，為臨床開展IAH評估和相關(guān)干預(yù)措施提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣的方法，選取2019年5月至11月于我院就診的糖尿病患者作為調(diào)查對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②2型糖尿病，且病程≥2年；③神志清醒，語言表達(dá)能力正常，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重合并癥及并發(fā)癥無法配合調(diào)查者；②伴有焦慮、抑郁等精神類疾病者。

1.2 研究方法 采用橫斷面調(diào)查法對研究對象進(jìn)行問卷調(diào)查。

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料 調(diào)查表由研究者參考相關(guān)文獻(xiàn)自行設(shè)計，包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、居住方式等人口學(xué)和病程、HbA1c、并發(fā)癥、用藥情況、低血糖史等疾病相關(guān)資料。其中，HbA1c依據(jù)我國2017版2型糖尿病指南＜7%判定為血糖控制達(dá)標(biāo)[10]。低血糖類型參照2013版ADA[11]相關(guān)報告分為無癥狀性、可疑癥狀性、癥狀性和嚴(yán)重低血糖。

1.2.1.2 IAH評估（Gold’s法）[5]又稱Gold分?jǐn)?shù)，由英國Gold教授于1994年提出，是目前IAH最常用的評估方法。該方法僅一個問題“你知道你的低血糖是何時開始發(fā)生的嗎?”答案從1到7計分，1分表示通常能夠察覺到，7表示不能察覺到。得分≥4可明確認(rèn)為存在IAH，1分為感知正常，2～3分尚不能明確界定。

1.2.1.3 中文版低血糖恐懼調(diào)查表—憂慮量表（Chinese version of Hypoglycemia Fear Survey II-Worry Scale,CHFSII-WS） 該量表由穆純等[12]漢化修訂，可用于評價糖尿病患者對低血糖的心理恐懼程度。共包含13個條目，采用Likert 0～4分的5級評分方法，總分0～52分，得分越高提示患者的低血糖心理恐懼程度越高。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)，用Shapiro-Wilk法檢驗數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，計量資料滿足正態(tài)采用（±s）進(jìn)行描述，計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比進(jìn)行描述。單因素分析中，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗、Fisher確切概率法或秩和檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對象一般資料 本研究共發(fā)放問卷650份，回收有效問卷634份，有效問卷回收率97.5%。本研究以IAH為因變量，其評估量表（Gold’s問卷）得分≥4可明確認(rèn)為存在IAH，得分1分為感知正常，2～3分尚不能明確界定。因此，剔除Gold’s問卷得分為2～3分的樣本（36例），將其余598例調(diào)查對象按Gold’s得分分為IAH組和感知正常組。其中男300例，女298例，年齡18～87（63.15±8.74）歲，病程2～40（15.03±7.51）年，BMI16.65～44.29（26.09±3.95）kg/m2，HbA1c5.4%～13.9%， 平 均8.45%±1.59%，使用胰島素治療者129例。

2.2 T2DM患者IAH及低血糖現(xiàn)狀 結(jié)果顯示，IAH患病率為13.7%（82/598）。近1年內(nèi)約66.1%（395/598）的患者有低血糖發(fā)生史，其中嚴(yán)重低血糖史者16例，無癥狀低血糖史者8例；低血糖頻次≥5次/年者40例。另外，57.4%（343/598）的調(diào)查對象CHFSII-WS量表得分＞0分。見表1。

2.3 T2DM患者IAH單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，IAH組與感知正常組在一年內(nèi)低血糖頻次及低血糖類型、HbA1c、低血糖恐懼程度和低血糖預(yù)防教育方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.4 T2DM患者IAH危險因素 將IAH作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，采用后退法進(jìn)行二元Logistic回歸分析，步進(jìn)概率0.05。其中低血糖類型以癥狀性低血糖為參照變量：H1無癥狀性低血糖，H2可疑癥狀性低血糖，H3嚴(yán)重低血糖。經(jīng)變量篩選后得到的主要影響因素有：HbA1c、低血糖頻次、低血糖類型中無癥狀性低血糖和嚴(yán)重低血糖以及低血糖恐懼。

3 討論

3.1 T2DM患者低血糖現(xiàn)狀 低血糖是糖尿病胰島素治療最常見的一種不良事件，被公認(rèn)為是限制糖尿病患者維持良好血糖控制水平的主要因素之一。低血糖反復(fù)發(fā)作一方面會增加患者罹患心血管事件的風(fēng)險[13]，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致昏迷和死亡；另一方面，過往的低血糖經(jīng)歷還會加重患者的心理負(fù)擔(dān)和痛苦，使其產(chǎn)生低血糖恐懼（Fear of hypoglycaemia，F(xiàn)OH），進(jìn)而影響生活質(zhì)量和糖尿病相關(guān)治療方案，加速并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程[14]。本研究結(jié)果顯示，598例患者中近1年內(nèi)至少發(fā)生過1次低血糖的患者占66.1%（395/598），其中有40例患者低血糖發(fā)生頻次超過5次/年，嚴(yán)重低血糖經(jīng)歷者16例。可見，盡管國內(nèi)在低血糖監(jiān)測、預(yù)防和患者教育方面取得了一定進(jìn)展，但T2DM患者的低血糖發(fā)生率仍然較高，且是客觀存在不容回避的事實。

表1 T2DM患者IAH單因素分析

表2 T2DM患者IAH的Logistic回歸分析

3.2 T2DM患者IAH現(xiàn)狀及影響因素分析 在同樣使用Gold’s法的研究中，英國學(xué)者Schopman[8]和約旦學(xué)者Alkhatatbeh[9]的結(jié)果顯示，胰島素治療的T2DM患者中IAH的患病率分別為5.93%和9.8%，低于本研究結(jié)果（13.7%）；新加坡一項374例T2DM患者的調(diào)查中IAH的患病率為13.4%，與本研究結(jié)果相近[15]。分析上述結(jié)果的差異可能與樣本量、人口種族及治療方案間的差異有關(guān)。此外，上述研究中指出無論采用Gold’s法或Clarke’s法的評估結(jié)果均顯示IAH與T2DM患者的年齡、性別和病程無關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

3.2.1 IAH與血糖控制水平 本研究結(jié)果顯示，血糖控制達(dá)標(biāo)的患者較不達(dá)標(biāo)者更容易有IAH，前者IAH的患病風(fēng)險可為后者的4倍（OR=4.672，95%CI：2.356～9.263）。劉靜[16]對血糖控制達(dá)標(biāo)的T2DM患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示HbA1c每增加1%，可使低血糖的發(fā)生風(fēng)險降低98.7%。對于平時血糖控制較差或長期高糖狀態(tài)的患者，當(dāng)血糖在短時間內(nèi)快速顯著降低時便會引起明顯的低血糖感覺，因為他們的機(jī)體不習(xí)慣于這種較低的血糖水平，且這種現(xiàn)象在臨床實際工作中很常見。因此，考慮認(rèn)為當(dāng)患者的血糖越接近正常范圍，他們對低血糖的敏感性越差，從而更容易患有IAH。這一結(jié)果同時提示個體化治療方案在糖尿病診療中的重要性。

3.2.2 IAH與低血糖頻次和類型 研究結(jié)果顯示，T2DM患者IAH的患病率與低血糖發(fā)生頻次、既往無癥狀低血糖和嚴(yán)重低血糖事件密切相關(guān)。1年內(nèi)低血糖頻次≥5者IAH的患病率明顯高于＜5次者。相較于癥狀性低血糖史者，無癥狀低血糖史及嚴(yán)重低血糖史患者IAH的患病風(fēng)險均顯著增加（OR=7.814，95%CI：1.600～38.168；OR=5.719，95%CI：1.819～17.985），該結(jié)果與國外相關(guān)研究報道的結(jié)果一致[8-9,15]。另一項前瞻性研究[5]結(jié)果顯示66%的IAH患者在1年內(nèi)出現(xiàn)1次或多次嚴(yán)重低血糖，相較于感知正常者，其嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險增加了6倍。分析該結(jié)果可能是由于低血糖的反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致機(jī)體反調(diào)節(jié)功能缺陷和癥狀反應(yīng)減少，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。由此可見，在臨床中對糖尿病患者進(jìn)行IAH評估是提早發(fā)現(xiàn)低血糖高危患者的重要輔助手段。

3.2.3 IAH與低血糖恐懼（FOH）Cox等[17]認(rèn)為FOH是糖尿病患者在血糖管理過程中由于受到低血糖的威脅而產(chǎn)生的一種擔(dān)憂心理以及由此所誘發(fā)的相關(guān)行為轉(zhuǎn)變，是限制血糖達(dá)標(biāo)的主要原因之一。本研究調(diào)查顯示57.4%（343/598）的患者CHFSII-WS量表得分＞0，其IAH的風(fēng)險約為0分者的3倍（OR=3.008，95%CI：1.406～6.438），Anderbro等[18]的研究結(jié)果也表明IAH與FOH存在相關(guān)性。這可能由于IAH的患者無法通過自主感覺和低血糖早期預(yù)警癥狀來預(yù)判低血糖，導(dǎo)致低血糖次數(shù)和嚴(yán)重程度增加，從而誘發(fā)情緒的改變，產(chǎn)生焦慮、抑郁以及對再次發(fā)生低血糖的恐懼。隨著CHFSII-WS量表在國內(nèi)的漢化和使用，人們已逐漸認(rèn)識到FOH會影響糖尿病患者的血糖管理、生活質(zhì)量等各個方面，但卻忽視了IAH可能對FOH的負(fù)性作用。

3.3 研究局限與展望 本研究為單中心、橫斷面研究，研究結(jié)果尚不能代表T2DM總體的IAH患病現(xiàn)況和因果解釋。此外，介于精力和資金有限，研究中選用Gold’s法對IAH進(jìn)行評估，該方法僅包含一個條目使得在結(jié)果穩(wěn)定性的解釋上存在不足。但相關(guān)文獻(xiàn)也指出，Gold’s法與Clarke’s法具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，在臨床和研究中可單獨使用[19]，且在Zhu L[15]的研究中也證實該量表中文版具有較好信效度。因此，本研究結(jié)果具有一定的說服力。

Clarke等[4]提出IAH的患者可能會受益于教會他們?nèi)绾巫R別早期低血糖預(yù)警癥狀。血糖意識訓(xùn)練是一種能夠幫助糖尿病患者識別高血糖和低血糖癥狀的行為干預(yù)，且已被國外多個國家證實可以提高IAH患者對自身血糖估計的準(zhǔn)確性[1,20-21]。因此，這種以改善自主神經(jīng)血糖減少癥狀預(yù)測和預(yù)防低血糖為重點的干預(yù)措施，可能是在保持血糖控制水平的同時恢復(fù)患者低血糖感知的重要輔助手段。

4 結(jié)論

IAH的患者由于對低血糖癥狀的早期主觀判斷能力受損或缺失，無法及時采取行動阻止血糖降至臨界水平，從而更容易導(dǎo)致低血糖甚至嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。因此，有必要對糖尿病患者進(jìn)行IAH的評估，今后擬計劃增加Clarke’s評估量表并進(jìn)行多中心、大樣本的調(diào)查，全面了解我國T2DM患者IAH的患病率，以期在臨床中推廣應(yīng)用。同時，嘗試使用血糖意識訓(xùn)練方法幫助IAH患者提高血糖估計能力，最大限度地降低或避免低血糖及其對自身造成的不利影響。