亞森江·阿布都拉 綜述 周玲 審校

一、隱睪患者特殊的激素模式

隱睪以單側(cè)或雙側(cè)睪丸下降至陰囊過(guò)程障礙為主要特征,足月兒群體中患病率為2%～4%[1,2]。早產(chǎn)兒發(fā)病率更高,尤其是合并低體重者[3]。隱睪癥的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確,很多因素都可導(dǎo)致睪丸下降受阻,影響患側(cè)睪丸的發(fā)育和個(gè)體遠(yuǎn)期生育能力。睪丸下降過(guò)程受多重因素的影響,尤其涉及解剖和內(nèi)分泌因素,這一下降過(guò)程分為腹腔期和腹股溝期,其中腹股溝期主要由胰島素樣因子3起作用,這種激素直接由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌,因此在胎兒階段任何導(dǎo)致該激素分泌受阻的因素均可能導(dǎo)致隱睪的發(fā)生[3,4]。相反在腹股溝期完全由雄激素控制,因此雙側(cè)隱睪癥可能是低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism,IHH)的一種表現(xiàn),也可能是因雄激素分泌不足或雄激素不敏感所致[5,6]。卵泡刺激素和黃體生成素被認(rèn)為是評(píng)估隱睪患者睪丸功能的可靠指標(biāo)。抑制素B在青春期不受雄激素分泌的影響,與睪丸支持細(xì)胞的數(shù)量有關(guān),而不受支持細(xì)胞發(fā)育階段的影響,因此被認(rèn)為更適用于幼年期隱睪患者的長(zhǎng)期隨訪[7]。但是,抑制素B在兒童時(shí)期的生理作用目前尚未明確,它們的實(shí)際的臨床應(yīng)用需要進(jìn)一步研究,因此本文將針對(duì)隱睪患者血清抑制素B水平的變化特征及其診斷意義的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述[8,9]。

二、抑制素B

(一)概述

抑制素(inhibin,INH)為一類糖蛋白激素,因可抑制FSH分泌而得名。男性體內(nèi)INH的重要生理形式為抑制素B(inhibin-B,INH-B),由α和β兩個(gè)亞單位由共價(jià)鍵連接而成[10]。成年雄性恒河猴切除單側(cè)睪丸后,血清抑制素B水平下降50%。在輸精管切除術(shù)后的男性精漿及睪丸切除男性血清中檢測(cè)不到抑制素B,證明男性體內(nèi)抑制素B來(lái)源于睪丸組織[11]。從男性青春期起,抑制素B與FSH之間保持高度的負(fù)相關(guān)性。睪丸支持細(xì)胞與垂體間建立了負(fù)反饋調(diào)節(jié)的關(guān)系。FSH的分泌可促進(jìn)抑制素B合成及分泌,而抑制素B可抑制FSH的分泌。

(二)兒童不同發(fā)育階段血清抑制素B的分泌情況

從國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道來(lái)看,無(wú)論是在動(dòng)物模型還是人類模型中，抑制素B的產(chǎn)生在青春期前后有些不同：在青春期前睪丸中,抑制素B的產(chǎn)生僅與睪丸支持細(xì)胞有關(guān),后者能夠同時(shí)產(chǎn)生α和β單位[4]。而在青春期之后,它也可以由生殖細(xì)胞產(chǎn)生[10]。青春期男孩血清FSH升高后抑制素B立即升高,提示FSH可刺激睪丸支持細(xì)胞分泌抑制素B。青春期前,睪丸支持細(xì)胞在FSH、人絨毛膜促性腺激素等上軸性腺分泌的激素刺激下可產(chǎn)生抑制素B,而青春期后成熟的支持細(xì)胞對(duì)HCG的敏感性大大降低[12]。Byrd等[13]對(duì)不同發(fā)育階段的男性血清抑制素B含量進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性出生后,血清抑制素B水平逐漸上升,在4～12個(gè)月時(shí)達(dá)到一個(gè)峰值(210 pg/mL),2～3歲時(shí)下降至81.12 pg/mL的相對(duì)低值,在青春期后,抑制素B水平又逐漸上升,20～30歲時(shí)再次到達(dá)峰值(167 pg/mL),此后抑制素B水平隨年齡增加逐漸降低。

(三)血清抑制素B與隱睪的關(guān)系

1. 隱睪患者血清抑制素B 隱睪患者血清抑制素B水平比正?；颊叩?而血清抑制素B水平與新生生殖上皮密切相關(guān),它們被認(rèn)為直接反映了支持細(xì)胞的功能,且與A型精原細(xì)胞數(shù)目有直接關(guān)系,甚至在隱睪患者中也是如此[14,15]。研究發(fā)現(xiàn)抑制素B在隱睪患者血液中的水平很低[14-17]?；加须[睪癥的患者抑制素B/FSH比值往往也很低,但睪丸自發(fā)下降的兒童血FSH水平通常會(huì)升高。這些數(shù)據(jù)表明,即使是自發(fā)性下降的隱睪,也可能存在一定程度的睪丸功能受損[16]。

不同年齡段隱睪兒童中,受到短期HCG刺激后血清抑制素B的變化也有所不同：青春期前的兒童血清抑制素B會(huì)發(fā)生反應(yīng)性的升高,而年齡較大的兒童血清抑制素B則通常沒(méi)有變化?？梢?jiàn),根據(jù)睪丸組織的成熟程度,激素反應(yīng)模式也有所不同[12]。

如前所述,抑制素B可以在FSH刺激下分泌。然而,這種關(guān)系在正常睪丸功能發(fā)展中的真正作用尚不清楚,其在兒童時(shí)期可能起到的作用仍存在爭(zhēng)議。Raivio等[18]研究表明,抑制素B對(duì)FSH的負(fù)相關(guān)關(guān)系可能已經(jīng)存在于接受HCG治療的青春期前隱睪患者(包括2歲以下的患者群體),這種負(fù)相關(guān)關(guān)系被認(rèn)為是在隱睪癥患者出生后6個(gè)月才開(kāi)始的[14,19]。 相反,Chada等[20]在青春期男性中發(fā)現(xiàn)FSH與抑制素B呈正相關(guān)。證實(shí)性腺發(fā)育的關(guān)鍵階段激素模式會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)換。然而,動(dòng)物模型(成年雄性猴子)發(fā)現(xiàn)抑制素B對(duì)FSH的負(fù)反饋?zhàn)饔脧?qiáng)于FSH對(duì)抑制素B的正反饋?zhàn)饔肹11]。

2. 單側(cè)隱睪和雙側(cè)隱睪患者血清抑制素B水平 雙側(cè)隱睪患者血清抑制素B水平明顯低于單側(cè)隱睪患者。對(duì)62例青春期前隱睪患者的研究(17例為雙側(cè),45例為單側(cè))證實(shí),單側(cè)隱睪與雙側(cè)隱睪組血清FSH、LH、抑制素B,睪酮水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)[12]。Thorup等[22]研究表明,雙側(cè)隱睪患者血清抑制素B水平高于雙側(cè)隱睪缺如或功能喪失的患者。另有研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)隱睪患者和單側(cè)睪丸缺如患者血清抑制素B水平無(wú)顯著性差異,這可能與對(duì)側(cè)睪丸的代償功能有關(guān)[23]。

在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中,對(duì)27例患有雙側(cè)和單側(cè)隱睪的患者(平均月齡分別為6個(gè)月、24.2個(gè)月)的血清抑制素B水平進(jìn)行了檢測(cè),并與同齡對(duì)照組進(jìn)行了比較。年齡標(biāo)準(zhǔn)化后,隱睪組抑制素B水平低于對(duì)照組,尤其是雙側(cè)隱睪患者[13]。A型精原細(xì)胞數(shù)目與曲精小管生殖細(xì)胞數(shù)、正常FSH、LH血清水平及正常抑制素B水平相關(guān)[24]。Longui等[15]首次證實(shí)了抑制素B與A型精原細(xì)胞數(shù)目之間的關(guān)系,對(duì)4歲以下隱睪患者進(jìn)行HCG刺激后抑制素B水平及睪丸活檢的檢測(cè)結(jié)果顯示,抑制素B的水平與A型精原細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)。

3. 抑制素B與睪丸參數(shù)的關(guān)系 血清抑制素B水平與睪丸活檢參數(shù)、生殖細(xì)胞數(shù)明顯相關(guān)。Cortes等[14]調(diào)查了雙側(cè)隱睪患者血清抑制素B和FSH水平,并與睪丸活檢參數(shù)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)所有受試者的精原細(xì)胞濃度較低,近24%的患者血清抑制素B水平較低,而9%的患者在這兩項(xiàng)指標(biāo)中都有FSH的升高,而5%的患者血清FSH值比正常同齡兒童低。因此作者認(rèn)為,低抑制素B水平可能與睪丸功能受損直接相關(guān)。

Thorup等[21]研究隱睪患者手術(shù)前后促性腺激素和抑制素B水平及活檢時(shí)生殖細(xì)胞數(shù)量,旨在更加科學(xué)地預(yù)測(cè)個(gè)體未來(lái)的生育能力。研究證實(shí),睪丸下降固定術(shù)后遠(yuǎn)期良好的生育能力與抑制素B水平、生殖細(xì)胞數(shù)、FSH和LH值等因素有關(guān),而術(shù)前FSH和LH水平均較高。兒童FSH和LH值缺乏標(biāo)準(zhǔn)參考范圍,術(shù)后抑制素B的水平未增加的隱睪癥病例中可能存在一定程度的睪丸功能障礙。而FSH和LH水平正常且生殖細(xì)胞數(shù)量減少的患者則表現(xiàn)為短暫的下丘腦-垂體-性腺功能障礙,從而導(dǎo)致生育能力下降。

有研究發(fā)現(xiàn)LH與抑制素B水平存在正相關(guān),這一激素模式在青春前期A型精原細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中也是必須的,但這一激素模式只在青春前期的研究中有過(guò)報(bào)道[23]。這種關(guān)聯(lián)的存在及其在精子發(fā)生中的真正作用必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究才能得到證實(shí)。最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了71例隱睪癥患者(年齡從7個(gè)月到5.4歲,24%為雙側(cè),76%為單側(cè))的組織學(xué)和內(nèi)分泌激素狀況,其中組織細(xì)胞學(xué)指標(biāo)包括精原細(xì)胞計(jì)數(shù),生精小管計(jì)數(shù)等,內(nèi)分泌激素指標(biāo)包括FSH、LH和抑制素B,研究證實(shí)抑制素B水平與睪丸活檢組織學(xué)表現(xiàn)無(wú)關(guān)[26,27]。

4. 抑制素B與睪丸下降固定術(shù)的關(guān)系 隱睪患者接受睪丸下降固定術(shù)后可出現(xiàn)血清抑制素B水平升高,但是上升程度與接受手術(shù)干預(yù)年齡有關(guān)。Irkilata等[28]研究雙側(cè)隱睪患者術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月激素水平,并與睪丸活檢數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,共納入27例，其中15例行睪丸活組織進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示睪丸下降固定術(shù)成功的患者6個(gè)月后血清抑制素B水平均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表示外科手術(shù)對(duì)保護(hù)支持細(xì)胞發(fā)育有積極作用[17]。青春期前睪丸組織主要由Sertioli細(xì)胞組成,證實(shí)了這種細(xì)胞對(duì)未來(lái)生育功能的重要性。在這項(xiàng)研究中,睪丸活檢評(píng)分較低的病例術(shù)后血清抑制素B水平升高不明顯[29]。

有研究表明,2～9歲的單側(cè)隱睪患者進(jìn)行睪丸下降固定術(shù)后,血清抑制素B水平同樣顯著升高[30]。而同樣的術(shù)式在0～18個(gè)月或10～12歲患者中進(jìn)行時(shí),血清抑制素B水平未見(jiàn)顯著升高,另一項(xiàng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)18名雙側(cè)隱睪的患者中抑制素-B水平在術(shù)后6個(gè)月沒(méi)有發(fā)生變化[29]。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究分組分析了隱睪癥的患者資料,結(jié)果顯示血清抑制素B水平呈現(xiàn)雙峰趨勢(shì)：在2月齡時(shí)(手術(shù)前)雙側(cè)隱睪患者的血清抑制素B水平高于單側(cè)隱睪或睪丸自發(fā)性下降的患者,而在4歲時(shí)單側(cè)或雙側(cè)隱睪癥患者術(shù)后抑制素B含量低于睪丸自發(fā)下降的患者。此外,9個(gè)月齡時(shí)接受手術(shù)治療的單側(cè)隱睪患者血清抑制素B水平與睪丸支持細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān),但3歲時(shí)接受手術(shù)治療的患者中并不存在此相關(guān)[31]。

綜上所述,血清抑制素可間接地評(píng)估隱睪患者睪丸組織的功能。青春期前睪丸組織主要由支持細(xì)胞組成,抑制素B來(lái)源于工作支持細(xì)胞,可間接評(píng)價(jià)其功能。此外,抑制素B在整個(gè)兒童時(shí)期甚至在青春期均可產(chǎn)生,與FSH和LH相比抑制素B在青春期不受雄激素的影響。但是,由于單側(cè)隱睪患者對(duì)側(cè)睪丸的代償功能及血清抑制素B水平受到很多因素的影響,因此很難確定其在某一個(gè)時(shí)期的正常值范圍,需要更多的血清學(xué)、影像學(xué)檢查作為補(bǔ)充[13]。而且隱睪患者睪丸的發(fā)育情況多需要超聲檢查測(cè)量體積為更準(zhǔn)確,不管是臨床實(shí)際還是相關(guān)研究都通過(guò)超聲測(cè)定患側(cè)睪丸體積來(lái)評(píng)估睪丸發(fā)育狀況,抑制素B更多作為輔助性且間接的評(píng)估睪丸發(fā)育手段[32]。抑制素B對(duì)隱睪發(fā)育評(píng)估、術(shù)后隨訪的價(jià)值仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)及補(bǔ)充。