何洛蕓 韋妮波 馬瑗 王建輝

[摘要]目的：觀察Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療嬰兒淺表性血管瘤的療效。方法：回顧性分析2016年1月-2018年10月于筆者醫(yī)院接受Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療的208例嬰兒淺表性血管瘤患兒資料，其中女嬰159例，男嬰49例，平均年齡為（3.9±0.8）個月，Cynergy雙波長治療間隔為5周，馬來酸噻嗎洛爾溶液每天外敷2次，每次30min，分別于治療后的5、15、25和35周采用視覺模擬評分（VAS）進行療效評價，記錄不良反應，分析不同厚度和面積血管瘤的VAS評分、治療時間和治療次數(shù)。結(jié)果：208例患兒經(jīng)過5～35周治療后，均得到不同程度的改善，其中195例嬰兒完全治愈，治愈率為93.75%，治療后的5、15、25和35周VAS評分分別為（3.13±0.21）分、（4.47±0.49）分、（5.47±0.69）分和（7.78±1.14）分，隨著治療時間的增加，VAS評分逐漸增加;不同時間點不同厚度血管瘤組VAS評分存在統(tǒng)計學意義（F組間=167.287，P<0.05;F時間=89.281，P<0.05;F組間×時間=103.545，P<0.05），其中55例厚度<1mm組的患兒VAS評分更高，治療5周時VAS評分為（7.36±1.12）分，治療第15周時VAS評分明顯增加，其中44例（80.0%）患兒完全消退，第25周時，所有患兒的VAS評分均為10分，血管瘤完全消退;不同時間點不同面積血管瘤組VAS評分存在統(tǒng)計學意義（F組間=153.219，P<0.05;F時間=94.317，P<0.05;F組間×時間=112.932，P<0.05），不同面積血管瘤組治療時間和治療次數(shù)存在統(tǒng)計學差異（P<0.05），其中<3cm2組治療時間最短，治療次數(shù)最少;不良反應輕微，未出現(xiàn)心血管、呼吸系統(tǒng)以及眼部等不良反應。 結(jié)論：Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療嬰兒淺表性血管瘤效果顯著，安全性高。

[關(guān)鍵詞]Cynergy雙波長激光;馬來酸噻嗎洛爾;血管瘤;視覺模擬評分;不良反應

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0049-04

Efficacy Evaluation of Cynergy Dual-wavelength Laser Combined with Timolol Maleate in the Treatment of Superficial Infantile Hemangioma

HE Luo-yun，WEI Ni-bo，MA Yuan，WANG Jian-hui

（Department of Dermatology， Guangxi Zhuang Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital，Nanning 530000，Guangxi，China）

Abstract：Objective? To observe the therapeutic effect of Cynergy dual wavelength laser combined with timolol maleate on superficial infantile hemangioma. Methods? 208 infants with superficial hemangioma who received Cynergy dual-wavelength laser combined with timolol maleate from January 2016 to October 2018 were retrospectively analyzed， including 159 female infants and 49 male infants with an average age of 3.9±0.8 months. Cynergy dual-wavelength treatment interval was 5 weeks. timolol maleate solution was externally applied twice a day for 30min each time. Visual analogue scale （VAS） was used to evaluate the therapeutic effect at 5， 15， 25 and 35 weeks after treatment respectively. Adverse reactions were recorded and VAS scores， treatment time and treatment times of hemangiomas of different thickness and area were analyzed. Results? 208 infants were improved in different degrees after 5-35 weeks of treatment. 195 infants were completely cured with a cure rate of 93.75%. VAS scores at 5， 15， 25 and 35 weeks after treatment were 3.13±0.21， 4.47±0.49， 5.47±0.69 and 7.78±1.14 respectively. VAS scores gradually increased with the increase of treatment time. VAS scores of hemangioma groups with different thickness at different time points were statistically significant （Fgroup =167.287， P<0.05， Ftime=89.281，P<0.05， Fgroup×time =103.545， P<0.05）. among them， the VAS score of 55 infants in the group with thickness <1mm was higher， the VAS score was 7.36±1.12 at the 5th week of treatment， and the VAS significantly increased at the 15th week of treatment， 44 infants （80.0%） completely subsided， and at the 25th week， all infants had VAS scores of 10 points， and hemangioma completely subsided. VAS scores of hemangioma groups with different areas and different time points were statistically significant （Fgroup =153.219， P<0.05， Ftime =94.317， P<0.05， Fgroup×time=112.932， P<0.05）. the treatment time and treatment times of hemangioma groups with different areas were statistically different （P<0.05）， of which<3 cm2 group had the shortest treatment time and the least treatment times. Adverse reactions were mild and no adverse reactions such as cardiovascular， respiratory and eye reactions occurred. Conclusion? Cynergy dual wavelength laser combined with timolol maleate is effective and safe in the treatment of superficial hemangioma.

Key words：cynergy dual wavelength laser;timolol maleate; hemangioma;visual simulation score; adverse reaction

嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）作為幼兒常見良性腫瘤，嚴重影響兒童容貌美觀和身心健康，且多發(fā)于女嬰[1]，文獻報道[2]男女發(fā)病比例為1：3～1：9。依據(jù)病灶位置不同可劃分為淺表性、深部性和混合性血管瘤，多數(shù)瘤體較小，能夠自發(fā)消退，但有5%～10%血管瘤會引起嚴重的并發(fā)癥，因此，需要積極治療。傳統(tǒng)的治療方法效果不佳，且易形成瘢痕，隨著選擇性光熱作用原理的提出，激光在臨床上得到應用，各種波長激光治療血管瘤得到了嘗試，但各有利弊。小波長，如：585nm和595nm穿透力弱，治療深部位皮損效果欠佳，且因表皮熱量吸收較多，容易形成紫癜[3-4]，而大波長，如：1 064nm穿透力強，能夠滿足深部位治療，但能量偏大，不易控制，因此，容易形成瘢痕[5]。Cynergy雙波長激光是將595nm和1 064nm經(jīng)同一傳輸系統(tǒng)，按照精確設(shè)定的時間間隔序貫激發(fā)，產(chǎn)生累計效應，將靶組織破壞[6]。另外，β受體阻滯劑馬來酸噻嗎洛爾能夠通過減少流向血管瘤的血流，軟化病變，目前已成為治療血管瘤的一線外敷藥物[7-8]。本研究采用回顧性分析的方法觀察Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療淺表性嬰兒血管瘤的療效，以期為臨床治療血管瘤提供數(shù)據(jù)支撐。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2016年1月-2018年10月于筆者醫(yī)院接受Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療且資料完整的208例淺表性血管瘤患兒為研究對象。納入標準：①所有納入患兒均符合國際脈管異常研究學會制定的IH診斷標準[9]，同時符合淺表型IH，即臨床表現(xiàn)為紅色斑點或者丘疹性皮疹，邊界明顯，平行或略高于皮膚表面，位于真皮乳頭層;②就診前未進行任何血管瘤的治療。其中女嬰159例，男嬰49例，年齡24天～12個月，平均年齡為（3.9±0.8）個月，其中0～3個月的嬰兒110例，占比52.88%，4～6個月的嬰兒65例，占比31.25%，7～12個月的嬰兒33例，占比15.87%;208例嬰兒中四肢皮損66處，軀干部105處，頭面頸部45處;皮損面積最小為0.4cm2，最大面積為20cm2，其中面積<3cm2的嬰兒73例，3～9cm2的嬰兒97例，面積>9cm2的嬰兒38例;B超檢查顯示血管瘤厚度0.5～5.0mm，其中厚度<1mm的嬰兒55例，厚度1～3mm的嬰兒134例，厚度>3mm的嬰兒19例。治療前與患兒家屬溝通，告知治療過程、風險及預后，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法：采用Cynergy（美國賽諾秀公司）雙波長激光（595nm的強脈沖光PDL和1 064nm的Nd：YAG）治療儀，脈沖寬度PDL 0.5～40ms，發(fā)射頻率為2Hz，光斑直徑7mm、5mm、3mm，Nd：YAG 0.5～300ms，發(fā)射頻率為5Hz，光斑直徑7mm、5mm、3mm，依據(jù)皮損大小選擇光斑直徑，其中雙波長模式第一組（PDL脈寬0.5ms，YAG脈寬15ms，能量選擇PDL 4～8J/cm2，YAG 20～40J/cm2），短延遲/中延遲;雙波長模式第四組（PDL脈寬10ms，YAG脈寬15ms，能量選擇PDL 7～10J/cm2，YAG 40～60J/cm2），短延遲/中延遲。Smartcool動態(tài)冷卻系統(tǒng)，風速調(diào)節(jié)為5級以上，手動按鈕，脈沖式輸出，拍照;Cynergy雙波長激光治療以皮損灰白或呈暗紫色為宜，治療過程中嬰兒和操作人員均佩戴防護鏡，Cynergy雙波長激光治療后采用醫(yī)用敷料在患處冷敷20min，然后外用夫西地酸乳膏7d左右預防感染，治療3d后，將馬來酸噻嗎洛爾溶液滴加適量至脫脂棉中（2～3滴/平方厘米），然后敷在干燥的IH表面，保鮮膜封包，每次30min，2次/天;叮囑患兒監(jiān)護人換藥時觀察局部有無糜爛、破潰或者發(fā)紅，患兒面色、心律和呼吸有無明顯變化，記錄用藥前后安靜或者睡眠時心律，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥及時就診，避免藥物滴入眼內(nèi)或者生殖系統(tǒng)等;Cynergy雙波長治療間隔時間為5周，治療時間依據(jù)病情決定，瘤體消失則停止治療。

1.3 隨訪和不良反應記錄：治療結(jié)束后每周隨訪至治療結(jié)束6個月，記錄每位嬰兒的不良反應發(fā)生情況，包括皮膚紅腫、糜爛、瘙癢以及潰瘍等，全身不良反應包括心動過緩、哮喘、氣急以及睡眠障礙等。

1.4 療效判定標準：采用視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）對療效進行評估，分值為-10～10分，將治療前血管瘤評分定為0分，其中治療后評分為-10分表示瘤體顏色和質(zhì)地增加一倍，治療后評分為0分表示瘤體無任何變化，評分為10分表示瘤體完全治愈，治療前由同一位工作人員對嬰兒患處進行拍照，拍照參數(shù)一致，然后交由兩位皮膚科醫(yī)師結(jié)合臨床對療效進行評估，包括瘤體大小、顏色以及質(zhì)地變化。每次評估以兩位醫(yī)師的評分均值作為患兒療效評分，分別于治療后的5、15、25和35周進行VAS評分。

1.5 統(tǒng)計學分析：數(shù)據(jù)分析采用軟件SPSS 16.0，作圖采用Graphpad Prism5.0，符合正態(tài)分布的計量資料即VAS評分和治療時間采用x?±s表示，其中各組不同時間點的VAS評分采用重復性方差分析，治療時間采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料即治療次數(shù)采用非參數(shù)秩和檢驗，P<0.05具有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果：208例嬰兒經(jīng)過5～35周治療后，均得到了不同程度的改善，其中有195例嬰兒完全治愈，治愈率為93.75%，有13例治療無效，治療后厚度增加，隨后采用點陣激光治療，皮損得到改善，195例治愈嬰兒隨訪6個月未見復發(fā)。典型病例見圖1～3。

2.2 208例IH嬰兒治療過程中VAS評分變化：208例IH嬰兒治療后的5、15、25和35周VAS評分分別為（3.13±0.21）分、（4.47±0.49）分、（5.47±0.69）分和（7.78±1.14）分，隨著治療時間的增加，VAS評分逐漸增加，說明治療效果越來越明顯。

2.3 不同厚度血管瘤VAS評分比較：厚度<1mm組、厚度1～3mm組和厚度>3mm組的嬰兒隨著時間的增加，VAS評分均明顯升高，經(jīng)重復性方差分析結(jié)果顯示不同時間點不同厚度血管瘤組VAS評分存在統(tǒng)計學意義（F組間=167.287，P<0.05;F時間=89.281，P<0.05;F組間×時間=103.545，P<0.05），其中55例厚度<1mm組的嬰兒VAS評分更高，治療5周時VAS評分為（7.36±1.12）分，治療第15周時VAS明顯增加，其中44例（80.0%）嬰兒完全消退，第25周時，所有嬰兒的VAS評分均為10分，血管瘤完全消退，見表1。

2.4 不同厚度血管瘤治療時間和次數(shù)比較：厚度<1mm組、厚度1～3mm組和厚度>3mm組的嬰兒治療時間和治療次數(shù)均存在統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中厚度<1mm組治療時間和治療次數(shù)均明顯低于1～3mm組和>3mm組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），厚度1～3mm組治療時間和治療次數(shù)明顯低于>3mm組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.5 不同面積血管瘤治療時間、治療次數(shù)和VAS的比較：面積<3cm2組、面積3～9cm2和面積>9cm2的嬰兒隨著時間的增加，VAS評分均明顯升高，經(jīng)重復性方差分析結(jié)果顯示不同時間點不同面積血管瘤組VAS評分存在統(tǒng)計學意義（F組間=153.219，P<0.05;F時間=94.317，P<0.05;F組間×時間=112.932，P<0.05），不同面積血管瘤組治療時間和治療次數(shù)存在統(tǒng)計學差異（P<0.05），其中<3cm2組治療時間最短，治療次數(shù)最少，見表3～4。

2.6 不良反應發(fā)生情況：有33例（15.87%）嬰兒出現(xiàn)不同程度的水皰和結(jié)痂，采用夫西地酸乳膏7d后得到緩解，未出現(xiàn)感染和瘢痕等，13例（6.25%）嬰兒治療后出現(xiàn)色素沉著，但在治療8周后消退;10例（4.81%）嬰兒出現(xiàn)皮膚松弛和纖維脂肪性瘢痕，9例（4.33%）局部皮膚干燥瘙癢，9例（4.33%）輕度紫癜，均在7d自行消退;6例（2.88%）嬰兒色素減退，隨訪結(jié)束未恢復，所有嬰兒均未出現(xiàn)心血管、呼吸系統(tǒng)及眼部等不良反應。

3? 討論

不同類型、時期以及不同厚度和面積的血管瘤應選擇合適的治療方法，目前臨床治療IH首選的方法有脈沖染料激光和外用β受體阻滯劑。臨床研究[10]證實馬來酸噻嗎洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，在淺表型IH治療中療效顯著，且安全性較高。脈沖染料激光目前臨床多采用單波長治療，國外學者[11]對比了單用585nm激光和聯(lián)合噻嗎洛爾滴液治療IH，結(jié)果顯示聯(lián)合組對血管瘤皮損改善更為顯著，還有學者[12]對比了單用噻嗎洛爾滴液和聯(lián)合染料激光治療IH，結(jié)果顯示單用噻嗎洛爾皮損評分改善率為47.0%，而聯(lián)合組的改善率為66.5%;Cynergy雙波長激光則是利用Multiplex技術(shù)，將兩種波長（595nm和1 064nm）序貫發(fā)射，多數(shù)皮膚血管熱弛豫時間為1～10ms，而Cynergy血管病變工作站PDL脈寬0.5～40ms，長脈寬保證了病變血管有足夠時間吸收激光能量，從而使得病變部位溫和加熱和均勻凝結(jié)[13]。本研究中將Cynergy雙波長激光與馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合用于治療淺表型IH，結(jié)果顯示有195例嬰兒完全治愈，治愈率為93.75%，明顯高于既往單一激光或噻嗎洛爾外用治療的研究報道，可能是因為雙波長中首先發(fā)射的595nm PDL極大地增強了病變部位對1 064nm Nd：YAG激光的吸收，產(chǎn)生累計效應，從而將靶組織破壞，提高治愈率。

本研究還發(fā)現(xiàn)初始治療時血管瘤厚度和面積在一定程度上決定了后期治療效果、治療次數(shù)和時間，即血管瘤面積越小，厚度越小，其治療效果越佳，且治療次數(shù)和治療時間相對較短;本研究中55例厚度<1mm組的嬰兒VAS評分更高，治療5周時VAS評分為（7.36±1.12）分，治療第15周時VAS明顯增加，其中44例（80.0%）嬰兒完全消退，第25周時，所有嬰兒的VAS評分均為10分，血管瘤完全消退，可能是因為厚度較小的血管瘤主要呈斑片狀分布，其對治療更為敏感，而對于出現(xiàn)結(jié)節(jié)的血管瘤治療時間和次數(shù)相對增加[14]。

一般來講，IH的自然病程分為增殖期、消退期和消退完成期，早期增殖期多發(fā)生在出生至3個月，增殖期在3～6個月，晚期增殖期在6～9個月，部分嬰兒血管瘤增殖會持續(xù)至12個月以后;消退期均從12個月開始，一般在數(shù)年后消退完成[15]。本研究中有175例嬰兒年齡<6個月，其中110例（52.88%）處于早期增殖期。文獻報道[16]稱血管瘤治療4周后，瘤體肢體和顏色開始發(fā)生改變，本研究中嬰兒治療5周后VAS評分均發(fā)生改變，與既往研究報道結(jié)果一致。隨著治療時間的延長和治療次數(shù)增加，皮損改善較為明顯，說明早期使用Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾能夠終止其增殖，使其提前步入消退期。

眾所周知，脈沖染料激光會引起皮膚腫脹、紫癜、水皰以及色素改變等不良反應，而馬來酸噻嗎洛爾外用安全性較高，不良反應發(fā)生率極低。本研究中有33例（15.87%）嬰兒出現(xiàn)不同程度的水皰和結(jié)痂，但程度比較輕，其次是色素沉著，但在治療8周后消退;10例（4.81%）嬰兒出現(xiàn)皮膚松弛和纖維脂肪性瘢痕，9例（4.33%）局部皮膚干燥瘙癢，9例（4.33%）輕度紫癜，均在7d自行消退;6例（2.88%）嬰兒色素減退，本研究不良反應略高于以往報道，但程度輕微，均未出現(xiàn)心血管、呼吸系統(tǒng)及眼部等不良反應?；谖墨I分析和臨床經(jīng)驗，筆者團隊認為嬰兒血管瘤治療的最終目標是盡可能完美地去除皮損，同時減少瘢痕等不良反應發(fā)生率，因此，臨床需從兩方面注意：①工作中不斷總結(jié)，利用激光設(shè)備，找到與患兒皮損相匹配的治療參數(shù)，包括波長、能量密度、脈寬、光斑大小等，從而將療效發(fā)揮最佳;②做好激光治療后皮膚的護理，給予適當冷敷，同時做好預防感染工作，從而將激光治療后不良反應降到最低。同時筆者團隊還有幾點心得體會：①治療前詳細咨詢家屬，患兒是否為瘢痕體質(zhì)，瘢痕體質(zhì)患兒激光治療后出現(xiàn)瘢痕概率較高;②對于微靜脈畸形脈寬一般選擇10～20ms，對于伴隨有血管內(nèi)皮增生的，則選用20～40ms;③眼瞼、口唇和耳廓等部位是引起缺損的敏感部位，首次治療能量密度需要低一些，且每次遞增幅度要小;④會陰部皮膚較薄，相對封閉潮濕，激光治療后容易出現(xiàn)潰瘍和感染，因此治療密度要低，且盡可能保持干燥。當然，本研究作為回顧性研究，也存在不足之處，譬如樣本量較少，缺乏對照，且為單中心研究，下一步將加大樣本量，進行前瞻性的多中心研究以觀察Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療淺表性血管瘤的效果。

綜上所述，Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療嬰兒淺表性血管瘤效果顯著，安全性高。

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[收稿日期]2019-11-20

本文引用格式： 何洛蕓，韋妮波，馬瑗，等.Cynergy雙波長激光聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療嬰兒淺表性血管瘤療效評價[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（1）：49-53.