葛 潔，關(guān) 月，張?bào)惴?，趙瑾怡，朱艷榮，楊志福，喬 逸，王婧雯

0 引言

2017年我國25省30家醫(yī)院報(bào)道，頭孢他啶阿維巴坦(CAZ/AVI)對(duì)碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(CRKP)的體外敏感性達(dá)85%[1]，第48版《桑福德抗微生物治療指南》建議其作為多重耐藥革蘭陰性桿菌全身性感染的首選藥物，國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(HABP/VABP)及治療方案有限的需氧型革蘭陰性菌引起的感染，但對(duì)于18歲以下兒童患者仍為超說明書用藥。國外單中心病例系列結(jié)果顯示，CAZ/AVI治療小于5歲的CRKP感染的患者，對(duì)于血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、尿路感染的臨床療效良好，且無嚴(yán)重不良事件[2]，國內(nèi)尚未見報(bào)道。本文收集了該藥在臨床上用于兒童CRKP感染的4例病例并進(jìn)行分析，為其在兒童患者中的應(yīng)用提供參考。

1 病例資料及分析

1.1 基于PK/PD制定藥物治療方案

1.1.1 治療經(jīng)過 患兒，女，7歲，體重23 kg。既往因流感口服奧司他韋，7 d前出現(xiàn)脾氣暴躁、行為異常、少言，6 d前出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失，癲癇持續(xù)狀態(tài)，外院治療未見好轉(zhuǎn)，間斷發(fā)熱15 d，2020年1月5日入院，呼吸機(jī)輔助呼吸。腦脊液細(xì)胞數(shù)：白細(xì)胞17 000/ml，壓力、生化大致正常，頭顱CT未見明顯異常，血清抗D2R抗體陽性(1∶10)。給予咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、奧卡西平、托吡酯仍有癲癇頻繁發(fā)作。肺部感染給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素，加用阿奇霉素未見好轉(zhuǎn)。體溫38.9 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞46.85×109/L，中性粒細(xì)胞百分率86.4%，痰培養(yǎng)：CRKP(3+)、鮑曼不動(dòng)桿菌(MDR-AB)(3+)。給予CAZ/AVI(2 g，bid)聯(lián)合注射用舒巴坦鈉(0.2 g，bid)。治療15 d后，血常規(guī)：白細(xì)胞18.60×109/L，中性粒細(xì)胞百分率83.4%，痰培養(yǎng)：MDR-AB(2+)，肺炎克雷伯菌(1+)，根據(jù)藥敏結(jié)果，對(duì)兩種菌均敏感的藥物為替加環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦，替加環(huán)素不常規(guī)推薦用于18歲以下兒童，調(diào)整抗感方案為頭孢哌酮舒巴坦鈉，好轉(zhuǎn)。

1.1.2 用藥分析 CAZ/AVI肺部藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，兩者都以相同的程度滲透到人支氣管上皮襯里液(ELF)中，濃度約為血漿濃度的30%。目前尚無在醫(yī)院獲得性肺炎兒童人群中的臨床研究。依據(jù)兒童在其他感染中的用量50 mg/12.5 mg[62.5 mg/(kg·次)]，tid，單次劑量應(yīng)給予1.5 g，而該患兒給予2 g，bid。經(jīng)藥師問詢發(fā)現(xiàn)，因該藥價(jià)格較高，每支規(guī)格2.5 g，為了節(jié)約用藥采取該方案。有研究者對(duì)CAZ/AVI在>3個(gè)月的兒童中分4個(gè)不同年齡段進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，CAZ和AVI在所有組中的平均血藥濃度-時(shí)間曲線、Cmax、AUC均相近，并與成年人群中觀察到的結(jié)果高度相似。在6～12歲組中CAZ t1/2為0.9～1.8 h，AUC為221.2 mg·h/L，AVI t1/2為0.9～2.0 h，AUC為34.8 mg·h/L[3]，表明62.5 mg/(kg·次) tid的給藥方式符合PK/PD，為保證抗菌效果，建議臨床調(diào)整方案為1.5 g，tid。結(jié)果表明，對(duì)于臨床急需的高值藥品，期待能夠生產(chǎn)出適合兒童的專用規(guī)格，以解決臨床的困境。

1.2 基于腎功能不全的藥物劑量調(diào)整

1.2.1 治療經(jīng)過 患兒，男，3歲，體重13 kg。因火焰燒傷全身多處、疼痛45 d于2020年3月31日入院。患兒系燒傷，70%Ⅱ～Ⅲ度，創(chuàng)面膿毒癥，體溫38.8 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.60×109/L，中性粒細(xì)胞百分率80.3%，PCT 11.490 ng/ml，肌酐56 μmol/L，給予亞胺培南西司他丁0.2 g，ivgtt，q6h。4月2日復(fù)查肌酐97 μmol/L。4月3日升高至188 μmol/L，無尿，急查CT顯示雙側(cè)輸尿管結(jié)石。4月4日分泌物培養(yǎng)：CRKP(4+)，調(diào)整抗感染方案為CAZ/AVI 0.4 g，ivgtt，q8h，給予堿化尿液、解痙處理，嚴(yán)密監(jiān)測尿量，仍無尿。計(jì)劃行超聲引導(dǎo)下雙腎造瘺引流，約30 h有尿，約400 ml，復(fù)查肌酐降至74 μmol/L，隔日47 μmol/L，尿量恢復(fù)正常，再次調(diào)整抗感染CAZ/AVI 0.8 g，ivgtt，q8h，好轉(zhuǎn)。

1.2.2 用藥分析 CAZ/AVI通過腎臟清除，腎功能受損時(shí)其劑量過高，可能引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括腦病、驚厥和昏迷等，因此，對(duì)于在腎功能處于變化中的患者，應(yīng)每天監(jiān)測肌酐清除率。1～2歲時(shí)腎臟形態(tài)及功能接近成人水平。該患兒因大面積燒傷治療過程中出現(xiàn)急性腎損傷，考慮輸尿管結(jié)石為疏松結(jié)石，輸尿管較細(xì)不易手術(shù)，先給予保守處理，如繼續(xù)惡化可行腎造瘺。對(duì)AVI在腎損傷患者中的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[4]，正常人平均清除率為(14.6±1.2) L/h，腎功能輕度受損時(shí)為(5.8±1.6) L/h，中度受損時(shí)為(3.8±0.6)L/h，重度受損時(shí)為(2.2±0.9) L/h，計(jì)算患兒肌酐清除率為49 ml/min，結(jié)合CAZ/AVI在2～6歲組中CAZ的AUC 255.3 mg·h/L，AVI的AUC 43.2 mg·h/L，與成人接近，參考成人肌酐清除率在31～50 ml/min時(shí)的劑量，給予0.4 g(約30 mg/kg)，ivgtt，q8h，感染控制佳，期待今后出現(xiàn)兒童腎損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。另外，CAZ/AVI為鈉鹽，每支含6.44 mmol鈉(約146 mg)，因此，建議患兒治療期間計(jì)算補(bǔ)液中的鈉離子濃度并嚴(yán)密監(jiān)測。

1.3 基于藥物代謝途徑的方案制定

1.3.1 治療經(jīng)過 患兒，男，15歲，體重62 kg。1個(gè)月前診斷為擴(kuò)張性心肌病，外院治療期間并發(fā)泌尿系感染。主因左側(cè)肢體無力10余天，2020年7月8日入院，查體：神志清，語言流利，口角向右歪斜，心尖搏動(dòng)彌散，心濁音界擴(kuò)大，左側(cè)上下肢肌力減退，CT示右側(cè)顳頂葉及基底節(jié)區(qū)部分腦梗死。血常規(guī)：白細(xì)胞14.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分率81.8%，體溫38.7 ℃，降鈣素原1.430 ng/ml，白介素IL-6 123.90 pg/ml，有尿路刺痛感，尿常規(guī)：白細(xì)胞定量1 082.30/μl，細(xì)菌定量31 406.60/μl，行二次尿培養(yǎng)：CRKP(3+)，銅綠假單胞菌(CRPA)(2+)，給予CAZ/AVI 2.5 g，tid，聯(lián)合阿米卡星0.2 g，bid，治療9 d后尿培養(yǎng)：白色假絲酵母菌(1+)，給予碳酸氫鈉膀胱沖洗后好轉(zhuǎn)。

1.3.2 用藥分析 FDA已于2015年批準(zhǔn)CAZ/AVI用于復(fù)雜性尿路感染(cMTI)，我國說明書目前尚無此適應(yīng)證，但多次給藥研究顯示，中國人群藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)與西方人相似[5]。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，其在3個(gè)月～18歲兒童cΜTI患者中耐受性良好，對(duì)主要的病原菌(如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等)有較好的臨床和微生物學(xué)應(yīng)答率[6]。除CRKP，其對(duì)CRPA的體外敏感性達(dá)65.7%[1]。本例患兒無結(jié)構(gòu)異常，考慮為機(jī)體免疫力下降導(dǎo)致的反復(fù)泌尿系感染，因替加環(huán)素不常規(guī)推薦用于尿路感染，而CAZ和AVI主要通過腎臟排泄，CAZ在24 h內(nèi)80%～90%以原型排泄，AVI在12 h內(nèi)尿液回收率高于95%?；純后w重超過40 kg，建議給予成人劑量。該患兒輸注過程中出現(xiàn)心率加快，立即查找原因，發(fā)現(xiàn)輸注速度過快，調(diào)整滴速使總輸注時(shí)間>2 h，后未訴不適。有報(bào)道，1例14個(gè)月兒童在靜注CAZ/AVI后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速[3]。但也有研究表明,靜脈注射超劑量的CAZ/AVI對(duì)心臟復(fù)極時(shí)QT間期無影響[7]。因此，考慮本例患兒與原發(fā)心肌病及注射速度過快相關(guān)。

1.4 基于不良反應(yīng)的治療調(diào)整

1.4.1 治療經(jīng)過 患兒，男，12歲，體重79 kg。因間斷抽搐、頭痛4年余，加重伴意識(shí)不清1個(gè)月，于2020年9月13日入院。既往給予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、利妥昔單抗治療。近日因肺部感染在外院先后給予美羅培南、替加環(huán)素、多粘菌素、利奈唑胺治療，CT示左下肺葉炎癥，雙側(cè)胸膜增厚、左側(cè)胸腔積液伴左下肺膨脹不良，肺泡灌洗液示：MDR-AB、CRKP、嗜麥芽窄食單胞菌。血常規(guī)：白細(xì)胞18.74×109/L，中性粒細(xì)胞百分率89.2%，降鈣素原3.550 ng/ml，IL-6 25.100 pg/ml，持續(xù)低熱，繼續(xù)抗癲癇治療，抗感染給予CAZ/AVI 2.5 g，tid，聯(lián)合替加環(huán)素100 mg，bid，治療11 d時(shí)痰培養(yǎng)：MDR-AB(3+)，尿培養(yǎng)：白色假絲酵母菌>100×103cfu/ml，G試驗(yàn)196.70 pg/ml，GM試驗(yàn)0.37 μg/L，腸道細(xì)菌總數(shù)明顯減少，查見少量真菌孢子，白細(xì)胞15.44×109/L，中性粒細(xì)胞百分率72.1%，降鈣素原2.040 ng/ml，IL-6 8.660 pg/ml，調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合氟康唑，好轉(zhuǎn)。

1.4.2 用藥分析 該患兒肺泡灌洗液培養(yǎng)出多種病原菌，考慮嗜麥芽窄食單胞菌為長期應(yīng)用碳青霉烯類藥物所致，針對(duì)多種病原菌選擇藥物聯(lián)用方案。近年研究表明，大劑量替加環(huán)素治療耐藥菌感染優(yōu)于低劑量(Cmax>4MIC)[8]。該患兒抗感染周期較長，BMI為27.3 kg/m2，超重，給予大劑量聯(lián)合用藥。

替加環(huán)素可治療8歲以上無其他藥物可用、由特定細(xì)菌所致的感染。治療過程中患兒出現(xiàn)腹瀉，考慮與兩種抗菌藥物聯(lián)用有關(guān)，CAZ/AVI成人腹瀉發(fā)生率>5%，已有艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的報(bào)道，嚴(yán)重程度從輕度到危及生命，一旦發(fā)生應(yīng)停止使用。替加環(huán)素腹瀉發(fā)生率>10%，藥師建議行艱難梭菌毒素檢查，結(jié)果回報(bào)為陰性，給予對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)?；純耗c道細(xì)菌總數(shù)明顯減少，有報(bào)道，CAZ/AVI對(duì)腸道菌群有顯著影響，用藥后大腸桿菌與其他腸桿菌數(shù)量明顯減少，考慮該患兒可能受此影響[9]。4例患兒的治療總結(jié)見表1。

表1 4例患兒CAZ/AVI的治療總結(jié)

2 討論

國外對(duì)3個(gè)月～18歲的cΜTI及cIAI患兒進(jìn)行的兩項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中[6,10]，67例和61例患兒應(yīng)用CAZ/AVI的療效及安全性與成年患者相似。本研究病例涉及了兒童常見的肺部感染及泌尿系感染，1例給藥劑量及頻次不當(dāng)，1例急性腎損傷，2例分別出現(xiàn)了心率加快及腹瀉，藥師積極給予治療建議，較好地控制了感染，可見CAZ/AVI常規(guī)劑量在正常/肥胖兒童患者中均能取得較好的臨床效果。

4例患兒CRKP實(shí)驗(yàn)室報(bào)告均為mCIM試驗(yàn)陽性，eCIM陰性，提示該CRKP為產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶，對(duì)于非產(chǎn)金屬酶的碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染時(shí)，推薦CAZ/AVI為合適的選擇，CAZ/AVI單獨(dú)用于CRKP時(shí)療效顯著，在合并其他病原菌時(shí)的聯(lián)合應(yīng)用需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇[11-12]。本研究中，藥敏試驗(yàn)僅1例加做了CAZ/AVI，可見對(duì)于CRKP應(yīng)提高CAZ/AVI的報(bào)告率。多重耐藥的革蘭陰性病原體已在全球范圍內(nèi)流行，尤其是針對(duì)兒童患者的復(fù)雜革蘭陰性病原體感染的臨床研究較少[13]，本研究報(bào)告的病例可以為臨床治療提供一定的參考。

對(duì)于CAZ/AVI，國內(nèi)最新研究證實(shí)，其單用及聯(lián)用時(shí)對(duì)體外CRKP敏感性高[14-15]。另有報(bào)道，其對(duì)于復(fù)雜腹腔感染等的臨床療效好[16-17]，已建立了其應(yīng)用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[18]，臨床應(yīng)用進(jìn)展及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)較完善[19-20]，但缺乏在兒童中的報(bào)道。在多藥耐藥革蘭陰性菌日益嚴(yán)重以及兒童用藥種類選擇有限的情況下，CAZ/AVI為CRKP感染患兒提供了一種有價(jià)值的治療選擇。