江繼端，蔣鵬飛，楊帆，劉虹，羅麗

四川省遂寧市中心醫(yī)院麻醉科，四川遂寧629000

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PHC）是指自肝細(xì)胞或者肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，現(xiàn)階段認(rèn)為是在致癌因子的長期作用下，致使肝細(xì)胞增生功能、人體免疫功能異常，最終導(dǎo)致PHC 的發(fā)生[1-3]。若不及時采取有效的治療方法，會引發(fā)肝性昏迷、癌腫破裂出血、繼發(fā)感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至危及生命。隨著臨床對于肝臟解剖知識的深入理解以及微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝葉切除術(shù)[4]是治療PHC 的有效手段，而合理的麻醉方案是保證手術(shù)順利進(jìn)行的重要因素。腹腔鏡肝葉切除術(shù)廣泛采取全身麻醉，可良好控制麻醉深度，但長期臨床實踐表明單純?nèi)砺樽砣源嬖谝欢ň窒扌裕瑖g(shù)期阿片類藥物的大量應(yīng)用可增加患者呼吸抑制的風(fēng)險，并可影響其術(shù)后恢復(fù)。故臨床仍需尋找更為安全有效的麻醉方案，硬膜外阻滯復(fù)合全身麻醉（epidural block combined with general anesthesia，GEA）是近年來臨床研究重點，已在胃癌[5]和食管癌[6]等疾病手術(shù)中獲得廣泛認(rèn)同，國內(nèi)雖已有關(guān)于該麻醉方案在肝葉切除術(shù)中應(yīng)用效果的研究，但多集中于血流動力學(xué)與應(yīng)激反應(yīng)等[7]，對于其免疫功能的影響研究較少?；诖?，本研究旨在通過觀察血流動力學(xué)、T 淋巴細(xì)胞水平等指標(biāo)進(jìn)一步探討GEA在老年P(guān)HC 患者肝葉切除術(shù)中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月-2020年6月于四川省遂寧市中心醫(yī)院診治的老年P(guān)HC患者70 例進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PHC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）保守治療無效，均在本院進(jìn)行腹腔鏡肝葉切除術(shù)治療；（3）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級；（4）均≥60 歲；（5）患者均知情同意并簽字。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究所用藥物存在過敏者；（2）存在麻醉禁忌癥者；（3）合并精神疾病者；（4）凝血功能異常者；（5）不能耐受手術(shù)者。具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。將70 例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（36 例）和對照組（34例），2 組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。見表1。

1.2 治療方法觀察組采用GEA，患者進(jìn)入手術(shù)室后予常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，建立外周靜脈通道。于T8-9 間隙行硬膜外穿刺置管，靜脈推注3 mL 的2%利多卡因（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H50020226），5 min后測試患者阻滯平面。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05～0.1 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143222）、舒芬太尼0.3～0.5g/kg（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054172）、丙泊酚1 mg/kg（武漢樂泰醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051842）、苯磺順阿曲庫銨0.1 mg/kg（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090202），待肌肉松弛完全后插入氣管導(dǎo)管，調(diào)整氣管導(dǎo)管位置，呼吸機(jī)控制呼吸。麻醉誘導(dǎo)后經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈行中心靜脈穿刺置管，手術(shù)切皮前10 min經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予0.5%羅哌卡因10 mL（湖北天晟藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052716），每1.5 h 追加5 mL，術(shù)中持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197），間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨，輔以七氟烷（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080680）吸入維持麻醉。麻醉深度：腦電雙頻指數(shù)（Bispectral index，BIS）維持在40～60。對照組術(shù)中僅采用單純?nèi)椋ǚ椒ㄍ^察組），術(shù)后2 組患者均給予自控靜脈鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)與方法（1）血流動力學(xué)指標(biāo)記錄所有患者不同時間點的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。時間點主要為T0～T4 分別為麻醉前、硬膜外注藥15 min 后、氣管插管后、切皮后5 min 和拔管前。（2）應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d 采集患者外周靜脈血，采用免疫放射比濁法[9-10]檢測2 組患者術(shù)前術(shù)后不同時間點血清皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）水平。（3）蘇醒質(zhì)量和麻藥用量包括自主呼吸恢復(fù)時間、拔除氣管插管時間和（post anesthesia care unit，PACU）停留時間，并記錄術(shù)中全麻藥物使用量。（4）細(xì)胞免疫功能采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平。本研究試劑盒均來自上海滬震實業(yè)公司。其中血流動力學(xué)、細(xì)胞免疫功能為主要觀察指標(biāo)，蘇醒質(zhì)量、應(yīng)激反應(yīng)為次要觀察指標(biāo)。

表1 2 組患者一般資料比較

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本 檢驗，2 組不同時間點比較行重復(fù)測量方差檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用檢驗。＜0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血流動力學(xué)指標(biāo)值比較 在T2、T3、T4 時點，2 組患者M(jìn)AP、HR 較T0 時均明顯升高（＜0.05），組間比較，觀察組MAP、HR 明顯低于對照組（＜0.05）。見表2。

2.2 應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)2 組術(shù)后Cor、ET 水平均較術(shù)前明顯升高（＜0.05）；但術(shù)后觀察組患者的上述指標(biāo)水平升高幅度小于對照組（＜0.05）。見表3。

2.3 蘇醒質(zhì)量和麻藥用量 觀察組患者自主呼吸恢復(fù)時間、拔除氣管插管時間、PACU 停留時間和麻醉藥物用量均明顯少于對照組（＜0.05）。見表4。

2.4 細(xì)胞免疫功能2 組術(shù)后免疫功能各項指標(biāo)均較術(shù)前明顯降低（＜0.05），但觀察組術(shù)后上述指標(biāo)升高幅度大于對照組（＜0.05）。見表5。

3 討論

腹腔鏡肝葉切除術(shù)是肝臟腫瘤中最為常用的一個術(shù)式，已被證實可較好的改善患者臨床癥狀，提高生存率和延長生存時間[11-12]。但相關(guān)研究顯示老年P(guān)HC患者受疾病、年齡以及手術(shù)治療的影響，其肝臟功能會不同于其他疾病患者，這種異常可能會使機(jī)體對麻醉藥物的代謝以及其活性的正常發(fā)揮產(chǎn)生一定程度的影響[13]。故老年P(guān)HC 患者行肝葉切除術(shù)的患者麻醉深度和方式一直是臨床研究重點，但目前國內(nèi)關(guān)于肝葉切除術(shù)麻醉方案的研究多集中于蘇醒質(zhì)量和血流動力學(xué)方面，對免疫和應(yīng)激反應(yīng)缺乏系統(tǒng)的研究，而老年患者受疾病、自身體質(zhì)等因素影響，免疫功能更差，手術(shù)帶來的應(yīng)激反應(yīng)相對于成年人更大，嚴(yán)重者甚至影響術(shù)后恢復(fù)。

表2 2 組血流動力學(xué)指標(biāo)值比較

表3 2 組應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

表4 2 組蘇醒質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

表4 2 組蘇醒質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

組別 自主呼吸時間（min）拔除氣管插管時間（min）PACU 停留時間（min）瑞芬太尼（ g）苯磺順阿曲庫銨（mg）七氟烷（MAC）觀察組對照組images/BZ_112_257_740_282_764.png6.18±0.84 6.76±0.93 2.741 0.008 13.42±1.96 14.87±1.78 3.234 0.002 20.84±3.76 23.50±4.23 2.784 0.007 94.32±15.87 102.57±16.24 2.149 0.035 8.61±0.78 9.06±1.04 2.056 0.044 1.15±0.24 1.29±0.32 2.078 0.042

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組術(shù)前相比，＊＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組 對照組images/BZ_112_1396_949_1422_973.png組間images/BZ_112_1473_949_1498_973.png組間images/BZ_112_1707_949_1733_973.png時間images/BZ_112_1784_949_1809_973.png時間images/BZ_112_2018_949_2044_973.png交互images/BZ_112_2095_949_2120_973.png交互CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d 84.25±5.58 69.73±4.69＊80.56±4.41＊47.13±3.54 40.36±3.56＊45.63±4.24＊1.57±0.48 1.47±0.35＊1.73±0.54＊83.67±5.43 59.28±3.85＊74.57±3.48＊48.14±3.64 34.37±3.35＊40.41±3.16＊1.63±0.47 1.26±0.31＊1.49±0.38＊78.241，＜0.001 46.715，＜0.001 4.786,0.030 318.702，＜0.001 142.248，＜0.001 7.260,0.001 19.804，＜0.001 19.837，＜0.001 2.577,0.078

既往麻醉方式以單純?nèi)砺樽頌橹?，臨床實踐證實該麻醉方法僅依靠對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用來發(fā)揮其麻醉效果，從而難以完全阻斷手術(shù)操作產(chǎn)生的傷害刺激傳導(dǎo)至中樞系統(tǒng)的過程，袁穎平等[14]研究表明僅給予患者全麻，難以較好的抑制術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，而該反應(yīng)對于術(shù)后炎癥反應(yīng)具有一定程度的促進(jìn)作用，嚴(yán)重者還會對器官組織等造成損傷，延緩術(shù)后恢復(fù)進(jìn)程。GEA 是通過將麻醉藥物直接注入硬膜外腔，阻滯脊神經(jīng)根，從而使其支配的部位暫時麻痹，可有效阻斷大部分手術(shù)部位刺激向中樞傳導(dǎo)，抑制機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[15-16]。本研究顯示在T2、T3 和T4 時，觀察組MAP、HR 均明顯低于對照組；術(shù)后各時間點上，觀察組血清皮質(zhì)醇、內(nèi)皮素水平均明顯低于對照組，提示GEA 可能對機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)具有一定的抑制作用，有利于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。肝葉切除術(shù)在手術(shù)過程中或多或少會損傷腹膜和周圍臟器，由此產(chǎn)生的傷害性刺激會經(jīng)脊髓、迷走神經(jīng)傳導(dǎo)引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，從而破壞機(jī)體血流動力學(xué)穩(wěn)定性[17]。而硬膜外阻滯復(fù)合全麻的阻滯效應(yīng)更為全面和緩和，實施后機(jī)體內(nèi)臟神經(jīng)阻滯，降低外周血管阻力，從而減少心臟負(fù)荷以及心肌耗氧量，使血壓、心率趨于平穩(wěn)，減少對機(jī)體血流動力學(xué)的影響；同時其阻滯效應(yīng)會進(jìn)一步對交感神經(jīng)和兒茶酚胺水平產(chǎn)生一定程度的影響，從而達(dá)到抑制應(yīng)激反應(yīng)的目的[18]。

老年P(guān)HC 患者受疾病、手術(shù)以及年齡因素影響，免疫功能較正常人低下，而恰當(dāng)?shù)穆樽矸绞娇蓽p輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而減少對免疫功能的負(fù)面影響[19]。細(xì)胞免疫對于惡性腫瘤患者具有重要意義，T 淋巴細(xì)胞水平可反映該免疫功能[20]。本研究顯示觀察組術(shù)后4h、術(shù)后24h 時免疫功能指標(biāo)均明顯高于對照組，提示GEA可能對患者細(xì)胞免疫功能抑制存在減輕作用，這也是本研究的創(chuàng)新之處。分析其原因，PHC 患者細(xì)胞免疫功能處于免疫抑制狀態(tài)，機(jī)體自然殺傷（NK）細(xì)胞的功能下降，同時有研究表明阿片類藥物對機(jī)體免疫功能具有一定的抑制作用[21]，故而導(dǎo)致對照組T淋巴細(xì)胞水平下降顯著。而GEA 一方面能夠抑制術(shù)中術(shù)后Cor 等一系列內(nèi)分泌的變化，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，同時減少術(shù)中麻醉藥物用量，在一定程度上可減輕T 淋巴細(xì)胞亞群的波動；另一方面，可能與GEA可阻斷傷害性信息在腦內(nèi)的傳播有關(guān)[22]，單純?nèi)橹饕恳种葡虑鹉X對大腦皮層的投射系統(tǒng)發(fā)揮作用，不能有效阻斷手術(shù)區(qū)域傷害性刺激向交感神經(jīng)的傳播，而GEA 可阻斷手術(shù)以及內(nèi)臟痛向交感神經(jīng)的傳導(dǎo)，同時阻滯交感傳出神經(jīng)，從而減少機(jī)體免疫功能的影響。本研究還顯示觀察組患者自主呼吸、拔管、PACU停留時間以及麻醉藥物用量均明顯少于對照組，表明GEA 有利于提高患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量，減少術(shù)中麻醉用量。張新科等[7]的研究也顯示該麻醉方式可縮短患者術(shù)后恢復(fù)進(jìn)程，其原因可能是硬膜外阻滯主要是通過降低神經(jīng)興奮傳導(dǎo)發(fā)揮作用，該過程會降低中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜催眠閾值，從而提高麻醉藥物敏感性，相比于單純?nèi)槁樽硭幬镉昧扛伲瑥亩煽s短患者術(shù)后蘇醒恢復(fù)所需時間。

綜上所述，GEA 應(yīng)用于老年P(guān)HC 患者肝葉切除術(shù)中有利于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，同時對免疫抑制和機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)也可能具有一定的抑制作用，從而促進(jìn)患者術(shù)后蘇醒恢復(fù)。但本研究不足之處的在于選取樣本例數(shù)較少，且均為本院患者，不能作為標(biāo)準(zhǔn)化模式進(jìn)行推廣，下一步擬增加樣本數(shù)量，進(jìn)行大樣本多中心研究，并增加其他麻醉方法，進(jìn)一步探討老年P(guān)HC患者肝葉切除術(shù)的最佳麻醉方法。