張浩，王敬麗，劉鑫，閆慧慧，高俊嶺，肖千一

1.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)與健康教育教研室，上海200032；2.上海市寶山區(qū)大場鎮(zhèn)大場社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200432

隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的不斷發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)變化，高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）的患病率逐年增高。發(fā)達(dá)國家如美國的患病率為15.09%、日本為25.80%[1]；而我國新疆烏魯木齊地區(qū)的患病率為15.85%[2]、上海為17.77%[3]。目前有關(guān)血尿酸（serum uric acid, SUA）水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究結(jié)果存在不一致性。一些研究表明高SUA 水平有利于認(rèn)知功能，且能預(yù)防認(rèn)知異常[4]，降低癡呆的風(fēng)險[5]。然而，基于法國65 歲以上健康人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)HUA 患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加，同時罹患血管性和混合性癡呆的風(fēng)險更高[6]。此外，隨著SUA 水平升高，高血壓、糖尿病、向心性肥胖及血脂異常等檢出率逐漸上升。HUA 與代謝綜合征的患病率呈正相關(guān)，且與各代謝綜合征指標(biāo)如身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、血清總膽固醇（total cholesterol, TC）及三酰甘油（triglyceride,TG）的異常相關(guān)[7-8]。然而，目前關(guān)于HUA 合并代謝綜合征與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究還鮮見報道。本研究旨在探討老年HUA 患者及合并代謝綜合征人群，SUA 水平與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象2019年10月—11月，收集參加體檢的上海市寶山區(qū)大場鎮(zhèn)社區(qū)常住居民。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）明確診斷的原發(fā)性HUA，即根據(jù)《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》[9]日常飲食下非同日2 次空腹SUA>420mol/L（7mg/dL）；（3）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性HUA，如腎臟疾病、血液病或腫瘤等致SUA 增高；（2）無法配合完成調(diào)查者（如嚴(yán)重的肝、腎、心腦血管疾?。⒕窦膊?、聽力和視力嚴(yán)重障礙等。共招募HUA 患者291 例，由于數(shù)據(jù)缺失排除6 例，最終納入285 例。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號2018-01-0662）。

1.2 數(shù)據(jù)采集 采用面對面訪談形式，使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查研究對象的人口學(xué)因素、病史、家族史和生活方式。采集受試者空腹外周血，用于SUA、糖化血紅蛋白、TC、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol, LDL-C）及TG 的標(biāo)準(zhǔn)測試。SUA 水平依據(jù)三分位數(shù)分為低（T1）、中（T2）和高（T3）3 組。

1.3 代謝綜合征診斷[10]具備以下3 項或更多即滿足診斷：（1）腰圍男性≥90 cm、女性≥85 cm；（2）空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）、糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）或已確診為糖尿病并治療者；（3）血壓≥140/90mmHg 或已確診為高血壓并治療者；（4）空腹TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）；（5）空腹HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL）。

1.4 認(rèn)知功能評估 采用簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表[11]，由專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行評估。認(rèn)知功能異常的判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）文盲者M(jìn)MSE＜19 分；（2）受教育程度小學(xué)及以下者M(jìn)MSE＜22 分；（3）受教育程度中學(xué)及以上者M(jìn)MSE＜26 分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析通過SPSS 21.0 和STATA 15.0 完成。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）描述，采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用例數(shù)（%）描述，采用卡方檢驗(yàn)。SUA 水平與MMSE 的相關(guān)性分析采用多重線性回歸，與認(rèn)知功能異常的相關(guān)性分析采用Logistic回歸。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年HUA 患者的一般資料 285 例老年HUA 患者年齡61～88 歲，平均（70.4±4.4）歲。隨著SUA 水平升高，HDL-C 降低（=0.010）、女性患者減少（＜0.001），其他一般資料在不同SUA 水平分組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 MMSE 與認(rèn)知功能異常在代謝綜合征分層中的分布 老年HUA 患者中代謝綜合征與非代謝綜合征者之間的MMSE 評分（=0.400）及認(rèn)知功能異常發(fā)生率（22.30%24.09%，=0.720）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)代謝綜合征分層，不同SUA 水平組間的MMSE 評分及認(rèn)知功能異常差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 SUA 水平與MMSE 和認(rèn)知功能異常的多因素相關(guān)性分析 校正年齡、性別、受教育程度、婚姻、冠心病、卒中與降尿酸藥物使用情況后，HUA 合并代謝綜合征患者中T3 組出現(xiàn)認(rèn)知功能異常是T1 組的2.89 倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（95%：1.04～8.07，=0.043）。非代謝綜合征者中，不同SUA 水平組間認(rèn)知功能異常差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外SUA 水平與認(rèn)知功能異常和MMSE 無相關(guān)性。見表3。

3 討論

目前，關(guān)于體內(nèi)SUA 水平與認(rèn)知功能關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者與健康對照組的SUA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。也有薈萃分析表明，認(rèn)知異常組的SUA 水平低于正常對照組[13]。Liu 等[14]發(fā)現(xiàn)當(dāng)SUA 水平在正常范圍時，較高的SUA水平與認(rèn)知功能之間呈正相關(guān)；而在HUA患者中，SUA 水平與認(rèn)知功能無關(guān)。既往研究結(jié)果不一致的原因可能是由于SUA水平與認(rèn)知功能異常、癡呆或阿爾茨海默病之間的關(guān)聯(lián)可能不同。此外，研究人群或所涉及的混雜因素不同也可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)差異。根據(jù)此次研究，SUA 水平可能與其他代謝類疾病協(xié)同影響認(rèn)知水平。

尿酸能夠抗氧化[15]，人體內(nèi)的SUA 水平與腦脊液中的尿酸水平呈正相關(guān)，這一正相關(guān)關(guān)系尤其體現(xiàn)在血腦屏障受損的人群中[16]。氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病的重要特征，也是導(dǎo)致認(rèn)知功能異常的一個主要原因[17]。然而，目前尿酸在大腦內(nèi)是否具有抗氧化作用仍存在爭議[18]。因此，尿酸水平與認(rèn)知功能之間的關(guān)系及其具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究。

表1 HUA 患者一般資料

表2 代謝綜合征分層中不同SUA 水平MMSE 與認(rèn)知功能異常比較

表3 代謝綜合征分層中不同SUA 水平與MMSE 和認(rèn)知功能異常的多重線性回歸和Logistic 回歸分析

代謝綜合征是指蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂肪等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂從而出現(xiàn)的復(fù)雜病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為肥胖、糖尿病、高血壓及血脂異常等。與尿酸相同，肥胖、高血壓、糖尿病及血脂異常也可以影響機(jī)體的氧化應(yīng)激。目前關(guān)于HUA 合并代謝綜合征對認(rèn)知功能的影響研究較少，現(xiàn)有研究多集中在代謝綜合征與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)?；诙鄠€隊列研究的Meta 分析表明，代謝綜合征雖與癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)，但增加了單純血管性癡呆的發(fā)生率和從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為癡呆的風(fēng)險[19]。對于輕度受損的認(rèn)知功能，往往由于沒有明顯癥狀且大部分老人能夠耐受，易被老人和家屬忽略，甚至認(rèn)為是正常的衰老表現(xiàn)而消極對待[20]。因此本研究重點(diǎn)關(guān)注老年HUA 合并代謝綜合征與認(rèn)知的關(guān)系，多因素分析結(jié)果表明老年HUA 患者SUA 水平與MMSE、認(rèn)知功能異常之間無相關(guān)性。將SUA 水平根據(jù)三分位數(shù)分為低（T1）、中（T2）、高（T3）3 組，合并代謝綜合征的HUA 老人T3 組出現(xiàn)認(rèn)知功能異常是T1 組的2.89 倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示老年HUA 合并代謝綜合征患者中，過高的SUA 水平與認(rèn)知功能異常有關(guān)。在不合并代謝綜合征的老年HUA 人群中，T2、T3 組的認(rèn)知功能異常率與T1 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示單純的SUA 水平高低不足以影響患者的認(rèn)知功能。此外，在老年HUA 人群中，代謝綜合征者與非代謝綜合征者的認(rèn)知功能異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見代謝綜合征存在與否不足以影響HUA 老年人的認(rèn)知功能。

本次研究尚存在一定局限性：（1）研究為橫斷面研究，不能進(jìn)行因果推斷；（2）研究中服用降尿酸藥物者較多，但在多因素分析中對藥物使用情況進(jìn)行了校正；（3）本次研究僅通過MMSE 來評估患者的認(rèn)知功能，后續(xù)研究考慮結(jié)合其他方法進(jìn)行認(rèn)知功能評估；（4）本組研究對象為參加體檢的老年人，整體認(rèn)知狀況較好，可能存在選擇偏倚，從而低估了SUA水平對老年人群認(rèn)知狀況的影響。

綜上所述，老年HUA 合并代謝綜合征患者中，高SUA 水平與認(rèn)知功能異常有關(guān)。因此，對于這類老年患者，在關(guān)注代謝類相關(guān)疾病治療的同時，也應(yīng)關(guān)注其認(rèn)知功能障礙的篩查及防治。