曹亞峰 王靜 陸弘逾 陳梅 顧俊

患者，女，66歲，因“乏力伴白細(xì)胞增多2年余”于2010年6月入院。患者自2008年無明顯誘因出現(xiàn)乏力，查WBC計(jì)數(shù)10×109/L(4.0～10.0×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，無胸悶、進(jìn)食困難、畏寒發(fā)熱、盜汗、骨痛等不適?；颊呶从柚匾?，定期體檢，發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)緩慢升高。為求進(jìn)一步治療遂來我院。起病以來精神、飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。體格檢查無明顯異常。入院后完善相關(guān)檢查結(jié)果見表1。骨髓涂片：成熟淋巴細(xì)胞52%，幼稚淋巴細(xì)胞0.5%；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：異常成熟B淋巴細(xì)胞群占非紅系細(xì)胞約28.97%，表達(dá)CD5、CD23、CD22、CD19、cyCD79a、CD20，不表達(dá)CD10，提示慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)可能；染色體核型：46，XX[20]；各型免疫球蛋白(Ig)水平正常；腹部超聲檢查結(jié)果提示脾臟腫大，約157 mm×52 mm。初步診斷：CLL?；颊呔芙^治療，囑定期隨診后WBC計(jì)數(shù)緩慢上升。2012年7月患者因“乏力伴頭暈1月余”入院，無胸悶、骨痛等不適，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1。腹部超聲檢查結(jié)果示脾臟腫大，約159 mm×59 mm。患者因個(gè)人原因放棄治療。2012年10月我院骨髓涂片檢查：CLL骨髓象(淋巴細(xì)胞占68.5%，以小～中等成熟淋巴細(xì)胞為主，可見少量幼淋細(xì)胞)；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：異常成熟B淋巴細(xì)胞群占非紅系細(xì)胞約29%，表達(dá)CD5、CD20、CD22、FMC，限制性表達(dá)κ輕鏈；染色體核型：46，XX[20]；免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因突變陽性；血κ、λ輕鏈結(jié)果均正常；血尿免疫固定電泳結(jié)果均為陰性。患者拒絕治療，繼續(xù)隨訪觀察。隨訪過程中患者WBC計(jì)數(shù)逐漸升高、Hb逐漸下降、PLT計(jì)數(shù)尚穩(wěn)定。2013年10月相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1。各型Ig水平均正常；血κ、λ輕鏈結(jié)果均正常；血尿免疫固定電泳結(jié)果均為陰性。予患者FC方案治療(氟達(dá)拉濱50 mg，d1～d3+環(huán)磷酰胺200 mg，d1～d3)，化療順利；復(fù)查WBC計(jì)數(shù)9.4×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)6.98×109/L，血紅蛋白90 g/L，PLT計(jì)數(shù)94×109/L。2014年2月相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1。余各型Ig未見明顯異常；血κ、λ輕鏈結(jié)果均正常；血尿免疫固定電泳結(jié)果均為陰性；后予患者FC方案治療(氟達(dá)拉濱50 mg，d1～d3+環(huán)磷酰胺200 mg，d1～d3)，化療順利。繼續(xù)隨診，WBC計(jì)數(shù)6×109/L左右。2015年8月相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1。余各型免疫球蛋白未見異常；腹部超聲檢查示脾臟140 mm×64 mm。后WBC水平緩慢上升。2018年4月患者因“乏力加重2月余”入院，自訴乏力，偶有頭暈，無胸悶及黑矇暈厥；體格檢查未及明顯異常。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1，余各型Ig水平均降低(IgG 62.7 g/L，IgA 0.3g/L，IgM 0.391 g/L)；血κ輕鏈16.8 g/L(2.0～4.4 g/L)，血λ輕鏈0.79 g/L(1.1～2.4 g/L)；血尿免疫固定電泳結(jié)果均提示IgG κ型；腹部超聲結(jié)果示脾臟大小約為191 mm×69 mm；骨髓涂片檢查：CLL骨髓象(淋巴細(xì)胞占68.8%，以小～中等成熟淋巴細(xì)胞為主)；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：在CD45/SCC點(diǎn)圖上設(shè)門分析，淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的28.6%，其中CD45+CD19+CD38-的細(xì)胞約占有核細(xì)胞的4.9%，表達(dá)CD19、CD20、CD22，部分細(xì)胞表達(dá)HLA-DR、CD5、CD23，弱表達(dá)sκ和cκ，少數(shù)細(xì)胞表達(dá)CD200、FMC-7，不表達(dá)CD10、CD11c、CD25、CD38、CD103、Bcl-2，考慮為異常單克隆B淋巴細(xì)胞，CD45dimCD19+CD38st的細(xì)胞約占有核細(xì)胞的1.1%，表達(dá)CD19、CD38、cκ，不表達(dá)CD27、CD28、CD56、CD138，考慮為異常單克隆的漿細(xì)胞；染色體核型：46，XX[20]；結(jié)合患者進(jìn)行性IgG單克隆性增高，診斷為CLL伴單克隆免疫球蛋白增多；予FC方案治療(氟達(dá)拉濱40 mg，d1～d3+環(huán)磷酰胺400 mg，d1～d3)。2018年8月復(fù)診入院，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1，血κ輕鏈15.84 g/L，血λ輕鏈0.64 g/L；血尿免疫固定電泳均提示IgG κ型；余各型免疫球蛋白水平均降低(IgG 47.6 g/L，IgA 0.29 g/L，IgM 0.329 g/L)；腹部超聲檢查示脾臟大小為158 mm×55 mm；骨髓涂片檢查：淋巴細(xì)胞升高骨髓象(淋巴細(xì)胞占41.2%，形態(tài)未見明顯異常)；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：CD45+CD19+CD5+的細(xì)胞約占有核細(xì)胞的9.31%，表達(dá)CD5、CD19、CD20、CD22dim、sκ、cκ，部分細(xì)胞表達(dá)FMC-7、CD23，不表達(dá)CD10、CD38，考慮為異常單克隆的B淋巴細(xì)胞；CD45+CD38st、cκ+的細(xì)胞約占有核細(xì)胞的0.71，表達(dá)CD38、CD138、cκ，部分細(xì)胞表達(dá)CD19，不表達(dá)CD56，考慮為異常單克隆的漿細(xì)胞；囑患者繼續(xù)隨診。2019年1月及2019年6月患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果見表1。目前患者病情穩(wěn)定，定期隨診中。

表1 患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

討 論

CLL和單克隆免疫球蛋白增多癥均為不同成熟階段的B淋巴細(xì)胞異常克隆性增殖的結(jié)果，兩者具有相似之處，同時(shí)也存在重要差異，特別在疾病的發(fā)展過程中。CLL是一種發(fā)生在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)的B淋巴細(xì)胞腫瘤，在形態(tài)學(xué)上較單一，與成熟淋巴細(xì)胞相近，但其本質(zhì)并非成熟的淋巴細(xì)胞，免疫功能存在缺陷，典型的流式免疫分型是CD5、CD19的共表達(dá)[1]。多數(shù)學(xué)者將CLL分為免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IgVH)突變和IgVH無突變兩類，IgVH突變發(fā)生于抗原選擇的記憶B細(xì)胞(后生發(fā)中心)，目前認(rèn)為有突變者總生存期優(yōu)于無突變者[2]。單克隆性Ig是B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞在單克隆演變過程中產(chǎn)生的一種異常Ig，其在多發(fā)性骨髓瘤或巨球蛋白血癥中最為常見[3]。在B淋巴細(xì)胞疾病中，已發(fā)現(xiàn)可以繼發(fā)第二種B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤[4-5]，臨床工作中CLL伴單克隆免疫球蛋白增多的患者并不多見。

本例患者確診為CLL后長期隨診，共進(jìn)行了3次化療：2013年10月予FC方案治療(氟達(dá)拉濱50 mg，d1～d3，環(huán)磷酰胺200 mg，d1～d3)，2014年3月再次予FC方案治療(氟達(dá)拉濱50 mg，d1～d3，環(huán)磷酰胺200 mg，d1～d3)，2018年4月FC方案治療(氟達(dá)拉濱40 mg，d1～d3，環(huán)磷酰胺400 mg，d1～d3)。2018年4月結(jié)合相關(guān)輔助檢查，考慮診斷為CLL伴單克隆Ig增多。后隨診過程中患者單克隆Ig持續(xù)存在。2018年8月骨髓涂片結(jié)果提示淋巴細(xì)胞形態(tài)未及明顯異常，結(jié)合病史及輔助檢查，考慮化療是否影響其骨髓造血微環(huán)境、細(xì)胞免疫功能等變化造成CLL細(xì)胞向更成熟的方向進(jìn)一步發(fā)育。

1979年有學(xué)者在CLL患者血清中檢測(cè)到克隆性IgM，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清中的克隆性IgM與CLL細(xì)胞膜表面IgM及胞內(nèi)IgM具有一致的基因型，從而推斷患者血清中的克隆性Ig是由CLL細(xì)胞分泌的[6]。隨后有研究者在CLL患者血清中檢測(cè)到其他類型的克隆性Ig(IgM、IgG及雙克隆Ig)，認(rèn)為CLL細(xì)胞也可以進(jìn)一步向漿細(xì)胞分化[7]。各類研究中CLL患者是否存在克隆性Ig及克隆性Ig的類型對(duì)預(yù)后的影響均未明確[8]，有研究發(fā)現(xiàn)CLL伴分泌異常的單克隆Ig患者預(yù)后較差[9]，也有研究顯示表達(dá)克隆性IgM的CLL患者與未表達(dá)者的總生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。本例CLL患者存在單克隆Ig增多，但很少出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰、腹瀉腹痛、尿頻尿急尿痛等感染征象，近10年的隨訪中病情尚穩(wěn)定，還需要擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步論證克隆性Ig對(duì)CLL預(yù)后的影響。