楊海英 崔濤 鞠海兵

隨著我國人口老齡化和人們生活方式的改變，糖尿病患病率逐年升高。2017版中國2型糖尿病(T2DM)防治指南[1]顯示，我國T2DM患病率為10.4%。近年研究表明，T2DM是一種慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病，多種炎性因子共同參與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展：可溶性CD163(sCD163)水平與T2DM患者的胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)，是IR的獨(dú)立預(yù)測因子[2]；白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6在T2DM患者中高表達(dá)，二者通過不同途徑損害胰腺β細(xì)胞功能[3]，參與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可通過多種機(jī)制導(dǎo)致IR，引發(fā)T2DM[4]；脂聯(lián)素(APN)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的特異性血漿激素蛋白，其基因多態(tài)性影響血脂水平和胰島素敏感性[5]。作為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，利拉魯肽可通過改善胰島細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食中樞、減少食物攝入等多條途徑控制血糖水平，且其降糖作用具有葡萄糖依賴性，低血糖事件發(fā)生率較低。除降糖作用外，利拉魯肽對炎性因子的影響也是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本研究通過比較利拉魯肽及甘精胰島素治療前后T2DM患者BMI、血壓、血糖、胰島功能、血脂、血清炎性因子水平的變化，探討利拉魯肽與甘精胰島素對上述指標(biāo)的影響，為T2DM的臨床治療提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2016年1月～2017年6月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的口服磺脲類聯(lián)合二甲雙胍血糖控制欠佳的T2DM患者42例。T2DM診斷符合1999 WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)將其分為兩組：利拉魯肽組(20例)，男13例，女7例，平均年齡(51.85±7.66)歲，平均病程(2.95±1.15)年；甘精胰島素組(22例)，男14例，女8例，平均年齡(50.91±8.58)歲，平均病程(2.84±0.97)年。兩組性別、年齡和病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿病；(2)有糖尿病急、慢性并發(fā)癥或既往發(fā)生過急、慢性胰腺炎；(3)合并心、腦、肝、腎等重要臟器及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾??；(4)有腫瘤病史或近期有感染、手術(shù)、嚴(yán)重外傷等；(5)半年內(nèi)有服用減肥藥物、激素類藥物史；(6)妊娠、哺乳期及有妊娠計(jì)劃女性；(7)有利拉魯肽使用禁忌。

2.方法：測量患者血壓、身高、體重，并計(jì)算BMI，同時(shí)記錄其性別、年齡、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史及用藥史等一般情況。予利拉魯肽組患者利拉魯肽0.6 mg每日清晨皮下注射，1周后將劑量加至1.2 mg，血糖控制仍欠佳可加至最大劑量1.8 mg，持續(xù)注射12周。予甘精胰島素組患者甘精胰島素0.2 U·kg-1·d-1的起始量每晚10時(shí)皮下注射，根據(jù)血糖監(jiān)測值調(diào)整劑量。治療前后所有受試者禁飲食10 h后于次日清晨采集肘正中靜脈血，分離血清置于EP管中，保存于-80 ℃的冰箱中，用于檢測sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α及APN。于采血當(dāng)天檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(μIU/ml)×FPG(mmol/L)/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α和APN，試劑盒購自美國R&D公司。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后臨床資料比較：兩組患者治療前BMI、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、2h PG、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的FPG、2h PG、HbA1c較治療前均明顯下降,FINS、FCP明顯升高，甘精胰島素組FPG下降較利拉魯肽組更明顯(P<0.05)。利拉魯肽組患者治療后BMI、HOMA-IR較同組治療前降低(P<0.05)，且利拉魯肽組BMI比甘精胰島素組治療后更低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.兩組患者治療前后血清炎性因子比較：兩組患者治療前sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α、APN水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利拉魯肽組患者治療后sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，APN明顯升高，且與甘精胰島素比較改變更為顯著(P<0.05或P<0.01)。甘精胰島素組患者治療前后上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子比較

討 論

糖尿病除了“三多一少”癥狀影響患者生活質(zhì)量外，最值得關(guān)注的是其對微血管、大血管的損害所帶來的慢性并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加糖尿病患者致死、致殘率。有效的血糖控制是防治糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)。甘精胰島素是長效胰島素類似物，皮下注射1～2 h起效，作用平穩(wěn)無峰，總作用時(shí)間長達(dá)24 h以上，為口服降糖藥物血糖仍控制欠佳的T2DM患者提供基礎(chǔ)胰島素，其降糖作用及安全性已得到大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。ORIGINALE研究[6]結(jié)果顯示，甘精胰島素治療可明顯降低糖尿病患者的血糖及HbA1c，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低，但早期的甘精胰島素治療不能降低糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，甘精胰島素組患者的FPG、2h PG、HbA1c較治療前明顯降低，F(xiàn)INS、FCP較治療前升高，且其對FPG的降低作用優(yōu)于利拉魯肽。但甘精胰島素對T2DM患者的血壓、血脂及炎性因子無明顯影響。

多種炎性因子參與了T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，sCD163與T2DM患者的大小血管并發(fā)癥密切相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能對早期動脈粥樣硬化的診斷具有重要指導(dǎo)意義[7]。Hogan等[8]采用利拉魯肽對10例有GLP-1臨床治療指征的肥胖T2DM患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)利拉魯肽治療后其血清sCD163水平降低。IL-1β主要通過介導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡導(dǎo)致其功能受損，從而參與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明，利拉魯肽可通過抑制核因子(NF)-κB的活化和遷移從而阻止IL-1β、IL-6和TNF-α的生成，升高脂聯(lián)素水平，而脂聯(lián)素水平與IR呈負(fù)相關(guān)[9]。謝芳[10]的研究表明，利拉魯肽可通過改善IR治療T2DM合并非酒精性脂肪性肝病。本研究結(jié)果表明，利拉魯肽組患者治療后BMI、HOMA-IR較前明顯降低，提示利拉魯肽在降低血糖的同時(shí)可有效控制體重，為超重/肥胖的T2DM患者提供了更好的選擇。利拉魯肽組患者治療后sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，APN較治療前明顯升高，說明利拉魯肽能改善T2DM患者的炎性反應(yīng)，對改善IR和防治并發(fā)癥具有一定作用。LEADER研究隨訪T2DM患者3.8年后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療組的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑對照組明顯下降，提示除降糖作用外，利拉魯肽還具有心血管保護(hù)作用，其可能通過改善血糖、血脂、血壓等心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素和炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而改善心臟功能[11]。毛拓華等[12]研究表明，利拉魯肽可通過p38絲裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶通路抑制高糖培養(yǎng)的大鼠胚胎心源性干細(xì)胞H9c2細(xì)胞的凋亡，但相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，對于口服磺脲類聯(lián)合雙胍類藥物后血糖仍未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，加用甘精胰島素或利拉魯肽均有助于控制血糖，升高FINS、FCP水平。甘精胰島素控制FPG方面優(yōu)于利拉魯肽，但利拉魯肽可同時(shí)降低BMI和HOMA-IR。除降低血糖、改善胰島細(xì)胞功能外，利拉魯肽還具有降低BMI、調(diào)脂、降壓、降低炎性因子等作用，可能是糖尿病患者心血管獲益的重要原因，可使T2DM患者多重獲益。