鄒健梅 石亞妹 武麗君 羅采南 孟新艷

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以進(jìn)行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病。RA是目前最常見的具有致殘性特點的風(fēng)濕免疫性疾病，及時給予活動期患者藥物干預(yù)可以延緩病情進(jìn)展，減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，因此，正確判斷疾病活動尤為重要，紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)是目前臨床最常用的血清學(xué)指標(biāo)，然而，ESR和CRP是全身性的炎癥反應(yīng)物，不能直接反映RA患者關(guān)節(jié)炎癥程度。新疆地區(qū)為多民族聚集地，尤以維吾爾族為主，因其地域遼闊，交通不便利，常因疾病活動的無法及時評估而導(dǎo)致病情進(jìn)展，促使關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率增加，因此需更多敏感性指標(biāo)評估病情。血清淀粉樣蛋白A(SAA)是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)[1]。近年來，相關(guān)研究報道，SAA在RA患者關(guān)節(jié)滑膜中呈高表達(dá)，可刺激誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞中趨化因子CCL20 mRNA的表達(dá)，CCL20可引起輔助性T細(xì)胞(Th)17細(xì)胞聚集，造成滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)，SAA不僅可能參與RA的發(fā)病機(jī)制，而且可能用于直接監(jiān)測RA患者的疾病活動程度[2-3]。有研究表明，SAA基因標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)在新疆漢族和維吾爾族健康人群中的分布具有明顯差異，維吾爾族人群突變頻率可能高于漢族人群[4]。本研究旨在探討SSA、ESR、CRP聯(lián)合檢測在新疆地區(qū)維吾爾族RA患者疾病活動中的評估價值。

對象與方法

1.對象：納入2017年12月～2019年6月就診于我科的維吾爾族RA患者263例(RA組)，RA診斷參照2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。排除可能影響SAA檢測結(jié)果的疾病，如合并肝病、感染、腫瘤、心血管疾病等。其中RA組男72例，女191例，年齡19～80歲，平均年齡(50.36±9.86)歲。同時選取性別和年齡相匹配的維吾爾族健康人70例作為對照組，男22例，女48例，年齡30～70歲，平均年齡(51.10±7.11)歲，兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分(DAS28-ESR)將RA患者分為活動期組(DAS28-ESR>2.6)238例和緩解期組(DAS28-ESR≤2.6)25例，并將活動期組患者分為低度活動組(2.65.1)90例。

2.方法：所有受試者均空腹抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)定量檢測血清SAA水平，采用魏氏法檢測ESR水平，采用免疫比濁法檢測CRP水平，采用西門子全自動分析儀檢測血常規(guī)。采用速率散射比濁法檢測RA患者的類風(fēng)濕因子(RF)，采用ELISA檢測其抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體。所有檢測均按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。臨床的疾病活動指數(shù)(CDAI)和簡化的疾病活動指數(shù)(SDAI)均為改良版RA患者疾病活動度評分。

結(jié) 果

1.RA組和對照組受試者血清SAA水平比較：RA組患者血清SAA水平明顯高于對照組[6.79(5.69，12.75)μg/ml比2.12(1.76,3.37)μg/ml，P<0.01]。

2.緩解期組和活動期組RA患者臨床資料比較：緩解期組和活動期組患者性別、年齡、病程及抗CCP抗體水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而緩解期組RA患者28個壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量(TJC28)、28個腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量(SJC28)、ESR、CRP、RF、SAA水平、疼痛視覺模擬評分(VAS)、SDAI、CDAI、DAS28-ESR均明顯低于活動期組(P<0.05)。見表1。

表1 緩解期組和活動期組RA患者臨床資料比較[M(P25，P75)]

3.不同疾病活動度組患者血清SAA水平比較：緩解期組、低度活動組、中度活動組、高度活動組患者血清SAA水平分別為2.20(0.99,5.63)μg/ml、2.06(1.43,5.37)μg/ml、6.51(6.01,7.82)μg/ml、13.79(7.31,29.93)μg/ml，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中高度活動組高于其余3組，中度活動組高于低度活動組和緩解期組(P<0.05)，低度活動組和緩解期組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

4.RA患者血清SAA水平與疾病活動相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析：結(jié)果顯示，RA患者血清SAA水平與ESR(r=0.38,P<0.01)、CRP(r=0.36,P<0.01)均呈弱正相關(guān)，與DAS28-ESR(r=0.61,P<0.01)、CDAI(r=0.60,P<0.01)、SDAI(r=0.55,P<0.01)、VAS(r=0.54,P<0.01)、STC28(r=0.50,P<0.01)、TJC28(r=0.58，P<0.01)呈中度正相關(guān)。

5.SAA、ESR、CRP聯(lián)合檢測對維吾爾族RA患者疾病活動的評估價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SAA評估維吾爾族RA患者疾病活動的的最佳臨界值為5.33 μg/ml，敏感度和特異度分別為88.2%、82.0%，ROC曲線下面積(AUC)為0.84。當(dāng)SAA取最佳臨界值5.33 μg/ml，SAA、CRP、ESR任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的敏感度高于CRP、ESR，特異度高于ESR、SAA及ESR、CRP任一陽性；SAA、CRP、ESR任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC明顯高于CRP(P<0.05)，而與ESR、SAA及ESR、CRP任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。SAA、ESR、CRP均為陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC為0.98，敏感度為89.5%，特異度為95.8%。見圖1、2和表2。

圖1 SAA、CRP、ESR及三者任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的ROC曲線

圖2 SAA、CRP、ESR均陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的ROC曲線

表2 SAA、CRP、ESR及三者聯(lián)合檢測對維吾爾族RA患者疾病活動的評估價值

討 論

SAA是一種相對分子質(zhì)量為12～14 kD的急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)急性期，SAA可急劇增加至正常值1 000倍的水平。研究表明，RA患者滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生SAA，其與成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的甲酰肽樣受體1(FPRL1)結(jié)合后，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，進(jìn)而活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)，引起成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，即SAA可通過促進(jìn)滑膜細(xì)胞和血管增生直接參與骨和軟骨的破壞[5-6]。SAA還可在RA患者滑膜外植體誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，參與RA的發(fā)病機(jī)制[7]。

本研究結(jié)果顯示，維吾爾族RA患者血清SAA水平明顯高于維吾爾族正常人群，活動期患者明顯高于緩解期，且血清SAA水平與SJC28、TJC28、CRP、ESR、DAS28-ESR、VAS、SDAI、CDAI等臨床疾病活動評估指標(biāo)均呈正相關(guān)，表明SAA可反映RA的疾病活動。這與既往研究[8-9]結(jié)果一致。Gon?alves等[10]的一項納入173例RA患者的病例對照研究結(jié)果顯示，SAA與SJC、TJC、SDAI、CDAI呈正相關(guān)，但與VAS無相關(guān)性。本研究不僅發(fā)現(xiàn)SAA與SJC28、TJC28、SDAI、CDAI呈正相關(guān)，且與VAS也呈正相關(guān)，考慮這種差異可能與VAS受主觀因素影響較大有關(guān)，故需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實。本研究根據(jù)DAS28-ESR進(jìn)一步將維吾爾族RA患者分成4組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高度活動組RA患者血清SAA水平高于中度活動組，中度活動組SAA水平高于低度活動組和緩解期組，進(jìn)一步表明SAA可用于RA患者疾病活動度的監(jiān)測。本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SAA評估維吾爾族RA患者疾病活動的最佳臨界值為5.33 μg/ml，此時的AUC為0.84，敏感度和特異度分別為88.2%、82.0%，表明SAA是評估RA疾病活動的重要血清學(xué)指標(biāo)。這與項國謙等[11]的研究結(jié)果存在差異，項國謙等的一項納入52例RA患者的研究結(jié)果顯示，SAA評估RA疾病活動的最佳臨界值為9.50 μg/ml，AUC為0.616，敏感度和特異度分別為59.2%、44.5%。上述研究結(jié)果的不同可能由試劑盒、檢測方法、樣本量及研究人群不同而導(dǎo)致。

本研究結(jié)果顯示，SAA、CRP、ESR任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC明顯高于CRP，而與ESR、SAA及ESR、CRP任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)SAA取最佳臨界值5.33μg/ml時，SAA、ESR、CRP均為陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的AUC為0.98，敏感度為89.5%，特異度為95.8%。為提高評估疾病活動的敏感度和特異度，我們進(jìn)一步分析SAA、ESR及CRP聯(lián)合檢測的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)SAA、CRP、ESR任一陽性評估維吾爾族RA患者疾病活動的敏感度高于CRP、ESR，特異度高于ESR、SAA及ESR、CRP任一陽性，有效彌補(bǔ)了SAA、ESR及CRP單獨檢測時的不足，且SAA、ESR、CRP任一陽性的特異度明顯高于傳統(tǒng)的ESR、CRP任一陽性。當(dāng)SAA、ESR、CRP均為陽性時，其AUC、敏感度、特異度進(jìn)一步升高。ESR和CRP為全身性炎癥反應(yīng)物，臨床檢測時受較多因素影響，SAA不僅能反映全身炎癥反應(yīng)，也可反映局部炎癥反應(yīng)程度，且可能與RA患者關(guān)節(jié)損傷直接相關(guān)[12]。因此SAA、ESR、CRP聯(lián)合檢測評估RA患者疾病活動較三者單獨檢測及傳統(tǒng)的ESR聯(lián)合CRP方案更具有優(yōu)越性。

綜上所述，血清SAA可作為評估新疆地區(qū)維吾爾族RA患者疾病活動的指標(biāo)之一，ESR、CRP及SAA聯(lián)合檢測可明顯提高評估價值，對新疆地區(qū)維吾爾族活動期RA患者盡早進(jìn)行藥物治療具有一定意義。