范 凌，楊 麗，楊 軍，紀(jì)風(fēng)兵

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500；2.簡陽市人民醫(yī)院，四川 簡陽 641400)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染現(xiàn)已成為全球公共衛(wèi)生問題[1].肝硬化失代償期是乙型肝炎進(jìn)展的終末階段，此階段肝臟失去代償能力，由于多系統(tǒng)受累，出現(xiàn)肝功能損傷、門靜脈高壓、消化道出血、繼發(fā)感染及癌變，且預(yù)后不佳.目前，臨床上抗病毒治療藥物主要包括干擾素及核苷(酸)類似物，干擾素不良反應(yīng)較多，限制了其廣泛使用，核苷(酸)類似物可通過抑制病毒DNA聚合酶作用達(dá)到抑制病毒復(fù)制的效果.拉米夫定、阿德福韋酯均屬于抗HBV核苷(酸)類似物藥物，拉米夫定具有較強(qiáng)的抗病毒能力，具有見效快、作用強(qiáng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，但其耐藥性較高；阿德福韋酯也有抑制HBV-DNA復(fù)制的作用，與拉米夫定相比，其起效時(shí)間相對較長，耐藥率較低.拉米夫定及阿德福韋酯均有其優(yōu)缺點(diǎn)，兩者聯(lián)合或可發(fā)揮協(xié)同作用，增加治療效果.本研究以兩家醫(yī)院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象，分析拉米夫定、阿德福韋酯單藥及聯(lián)合應(yīng)用的療效、耐藥性，旨在為肝硬化治療方法的選擇提供參考.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇150例2017年2月—2019年2月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和簡陽市人民醫(yī)院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為拉米夫定組、阿德福韋酯組及聯(lián)合治療組.

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治方案》中失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查存在肝硬化癥狀，Child-pugh評分7分及以上.

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲型、丙型、丁型肝炎病毒感染；合并人類免疫缺陷病毒感染；因遺傳代謝、藥物、酒精等因素及膽汁淤積、肝移植引起的肝硬化；合并嚴(yán)重心臟病、腎功能不全；既往使用過核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療.

1.2 方 法

3組患者均給予常規(guī)治療，給予復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇片、當(dāng)飛利肝寧保肝治療，對存在低蛋白血癥的患者給予補(bǔ)充白蛋白；拉米夫定組患者給予拉米夫定100 mg/d治療，阿德福韋酯組給予阿德福韋酯10 mg/d，聯(lián)合組患者給予拉米夫定100 mg/d及阿德福韋酯10 mg/d治療；兩組患者均隨訪12個(gè)月，將完成隨訪的患者納入統(tǒng)計(jì).

1.3 觀察指標(biāo)

肝功能生化指標(biāo)：于治療前及治療后3、6、12個(gè)月時(shí)測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)及HBV-DNA載量.

影像學(xué)評價(jià)：各組患者分別于治療前及治療3、6、12個(gè)月時(shí)應(yīng)用肝臟瞬時(shí)彈性成像儀(Echosens公司，法國)進(jìn)行肝臟瞬時(shí)彈性成像，低脈沖振動波頻率為50 Hz，采集肝臟多個(gè)部位的彈性圖像，通過采集的信息分析肝臟硬度值(LSM).

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般資料

拉米夫定組、阿德福韋酯組及聯(lián)合組患者在12個(gè)月的隨訪中，分別有5、4、5例脫落，最終由45例、46例、45例患者列入統(tǒng)計(jì)；經(jīng)比較，3組患者性別、年齡、肝功能分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.見表1.

2.2 各組患者治療前后常見肝臟生化指標(biāo)

各組患者治療前ALT、AST、TBIL、ALB等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后ALT、AST、TBIL等指標(biāo)降低(P<0.05)，ALB升高(P<0.05)；在治療2、4周時(shí)，聯(lián)合治療組患者ALT、AST、TBIL顯著低于拉米夫定組、阿德福韋酯組(P<0.05)；治療4周時(shí)，聯(lián)合治療組ALB顯著高于拉米夫定組、阿德福韋酯組(P<0.05)；治療2、4周時(shí)，拉米夫定組ALT、AST顯著低于阿德福韋酯組(P<0.05).見表2.

2.3 各組患者治療前后HBV病毒載量

各組患者治療前HBV-DNA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯降低(P<0.05)；治療3、6、12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組患者HBV-DNA水平顯著低于拉米夫定組、阿德福韋酯組(P<0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，拉米夫定組患者HBV-DNA水平低于阿德福韋酯組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表3.

表1 3組患者一般資料Tab.1 General information of patients in three groups

表2 各組患者治療前后肝功能生化指標(biāo)Tab.2 Biochemical indicators of liver function before and after treatment in each group

表3 各組患者治療前后HBV病毒載量Tab.3 HBV viral load of patients in each group before and after treatment

2.4 各組患者治療前后Child-Pugh評分

各組患者治療前Child-Pugh評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均顯著降低(P<0.05)；聯(lián)合治療組治療3、6個(gè)月時(shí)，Child-Pugh評分顯著低于拉米夫定組、阿德福韋酯組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表4.

表4 各組患者治療前后Child-Pugh評分Tab.4 Child-Pugh scores of patients in each group before and after treatment

2.5 各組患者治療前后肝臟瞬時(shí)彈性成像LSM變化情況

各組患者治療前肝臟瞬時(shí)彈性成像LSM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各組患者LSM顯著降低(P<0.05)；聯(lián)合治療組治療6、12個(gè)月時(shí)，LSM顯著低于拉米夫定組、阿德福韋酯組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表5.

表5 各組患者治療前后肝臟瞬時(shí)彈性成像LSMTab.5 LSM of liver elastography before and after treatment

2.6 安全性評價(jià)

在治療及隨訪過程中，3組患者均無明顯藥物副作用，血尿常規(guī)未見明顯異常.

3 討 論

乙肝肝硬化屬于晚期肝病，可并發(fā)消化道出血、腹膜炎及肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后較差.核苷(酸)類似物是目前應(yīng)用較多的抗病毒藥物，但長期服用易引起耐藥，肝硬化患者在長期用藥過程中一旦出現(xiàn)耐藥，可導(dǎo)致HBV聚合酶活性修復(fù)，病毒復(fù)發(fā).失代償期患者一旦病毒復(fù)制，肝功能再次受到損傷，有出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對乙肝失代償期患者來說，選擇有效的抗病毒藥物并預(yù)防耐藥是治療的關(guān)鍵.拉米夫定及阿德福韋酯均同屬于核苷(酸)類似物，其主要抗病毒機(jī)制為抑制病毒DNA的復(fù)制，從而抑制病毒的活動及增殖.拉米夫定是首個(gè)批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎的核苷酸類似物，其具有較高的耐受性及安全性，臨床報(bào)道其可快速抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟損傷，促進(jìn)其修復(fù)[3].但長期口服拉米夫定HBV易發(fā)生基因突變，耐藥率也隨之增加，抗病毒效用隨之降低.阿德福韋酯抑制病毒復(fù)制的作用是通過抑制DNA多聚酶而實(shí)現(xiàn)的，研究[4]表明：其對HBV野生毒株及拉米夫定耐藥株均有較好的抑制效果，且變異率較低，但也有研究[5]報(bào)道其抗病毒起效較慢，且存在一定腎毒性.本研究結(jié)果顯示：采用拉米夫定、阿德福韋酯單藥治療后肝功能指標(biāo)均明顯改善，HBV載量較治療前明顯降低，提示拉米夫定及阿德福韋酯均有較好的抗病毒效果，能有效減輕肝臟的進(jìn)一步損傷，修復(fù)肝功能.兩種單藥治療組比較，在治療2、4、8周時(shí)，拉米夫定組肝功能各指標(biāo)優(yōu)于阿德福韋酯組，在治療3個(gè)月時(shí)，HBV載量也低于阿德福韋酯組，提示在抗病毒治療早期，阿德福韋酯的治療效果可能劣于拉米夫定.本研究比較了單藥及兩藥聯(lián)合治療對肝功能、病毒載量的影響，結(jié)果顯示：在治療后2、4周，聯(lián)合治療組患者肝功能指標(biāo)優(yōu)于單藥治療，治療3、6、12個(gè)月時(shí)，病毒載量低于單藥治療，提示聯(lián)合治療具有更好的治療效果.PENG等[6]開展的一項(xiàng)研究顯示：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯可顯著提高抗病毒效果，降低遠(yuǎn)期耐藥發(fā)生情況；常彩芳等[7]也研究證實(shí)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者有較好的療效.分析兩藥聯(lián)合抗病毒的優(yōu)勢，兩種抗病毒藥物具有不同的作用靶點(diǎn)，兩者在抗病毒方面可發(fā)揮協(xié)同作用.盡管拉米夫定抗病毒效用強(qiáng)，但耐藥性較高，在治療遠(yuǎn)期極易出現(xiàn)耐藥，效果下降[8]；阿德福韋酯雖有較低的耐藥概率，且對于拉米夫定耐藥病例也有較好的治療效果，但其起效慢，抗病毒治療效果稍差.兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以優(yōu)勢互補(bǔ)，在快速發(fā)揮抑制HBV的情況下也可減少耐藥性的產(chǎn)生，達(dá)到快速、長期、有效的抗病毒治療效果[9-10].

除抗病毒治療效果及肝功能指標(biāo)，肝硬化程度也是評估治療效果的重要手段.本研究采用肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，從影像學(xué)角度評估兩種藥物單獨(dú)及聯(lián)合治療肝硬化的效果，肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)是一種建立在超聲基礎(chǔ)上的纖維化檢測技術(shù)，操作簡單，重復(fù)性高，對于肝臟纖維化程度有較高的定量評估價(jià)值，較常規(guī)肝臟穿刺具有損傷小的特點(diǎn)[11].本研究結(jié)果顯示：在規(guī)律有效的抗病毒治療下，各組患者LSM指標(biāo)下降明顯，治療后肝硬化患者存在肝臟硬度的改變，其中兩種藥物聯(lián)合LSM下降程度更高，提示兩種藥物可更好地逆轉(zhuǎn)肝纖維化程度.本研究樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，拉米夫定及阿德福韋酯單藥及聯(lián)合用藥的長期療效及安全性仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證.