呂心可，李大偉，宋天琦，丁希艷，馮 偉，郭繼東，李 季

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

阿爾茨海默病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，以認(rèn)知功能減退和日常生活能力下降為主要特征，輕度認(rèn)知障礙是癡呆診治的最關(guān)鍵階段.據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)阿爾茨海默病患者約有1 000萬(wàn)，因此，早診斷、早治療是關(guān)鍵.藥物治療是AD治療的主體，石杉?jí)A甲是從我國(guó)獨(dú)有的中草藥千層塔中提取分離到的一種活性強(qiáng)的生物堿，其易透過(guò)血腦屏障，是高效低毒的膽堿酯酶抑制劑[1]；丁苯酞軟膠囊的主要成分是從芹菜籽中提取的人工合成的消旋體左旋芹菜甲素，用于治療缺血性腦血管病的新藥，可直接透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用，抑制神經(jīng)元的過(guò)度凋亡.石杉?jí)A甲、丁苯酞軟膠囊兩種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用能夠從不同方面對(duì)AD病理及生化代謝途徑進(jìn)行修飾，從而更好地改善AD患者的認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展.本研究應(yīng)用MMSE量表和P300潛伏期、波幅對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前及治療后90 d的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察石杉?jí)A甲片聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)輕度阿爾茨海默病的治療作用.

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年5月—2019年11月在北華大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診和住院治療的輕度AD患者100例納入研究.其中，患者男62例，女58例，年齡60～70歲，平均(66.00 ± 2.31)歲.此研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書.

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際疾病分類(ICD-10)中癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為輕度AD；經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的研究人員對(duì)擬入組患者完成神經(jīng)心理評(píng)估，采用MMSE量表評(píng)定AD程度；根據(jù)MMSE量表的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將患者分為輕度癡呆(21～26分)、中度癡呆(10～20分)、重度癡呆(0～9分)；選取輕度AD癡呆患者入組，入組患者均未接受促智藥物治療.

排除標(biāo)準(zhǔn)：血管性癡呆；抑郁癥所致假性癡呆；顱內(nèi)占位性病變、正常壓力腦積水、甲狀腺功能減低等因素導(dǎo)致的癡呆；嗜酒、吸毒者；雙耳失聰、失明，精神異常不能配合量表檢查者.

1.2 觀察指標(biāo)和方法

1.2.1 MMSE量表評(píng)分

由經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的研究人員對(duì)兩組患者完成神經(jīng)心理評(píng)估，在治療前后采用MMSE量表進(jìn)行評(píng)定.MMSE量表分為記憶力、定向力、注意執(zhí)行、語(yǔ)言、理解判斷五部分，總分30分，分?jǐn)?shù)越高，表示智能水平越高.

1.2.2 ERP(P300)測(cè)定

ERP 是一種大腦對(duì)刺激給予或撤銷時(shí)產(chǎn)生的相關(guān)生物電活動(dòng)變化的誘發(fā)電位，P300 是 ERP的重要成分，是受試者辨認(rèn)“靶刺激”時(shí)，在其頭皮記錄到的潛伏期約為300 ms的最大晚期正性波誘發(fā)的大腦電位集合的總稱.潛伏期是大腦對(duì)刺激序列進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別所需要的時(shí)間，即反應(yīng)速度，與任務(wù)難度有關(guān)，隨著難度的增加而延長(zhǎng)，而波幅與大腦進(jìn)行信息處理時(shí)所匹配的腦內(nèi)有效資源的量有關(guān)[2].

1.3 治療方法

將100例AD患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組50例.對(duì)照組給予石杉?jí)A甲片(河南太龍藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.05 mg/片，批號(hào)H10940156)0.2 mg，2次/d口服；治療組給予石杉?jí)A甲片0.2 mg，2次/d口服；丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1 g/粒，批號(hào)H20050299)0.2 g，3次/d口服，總療程為90 d.

1.4 療效觀察及評(píng)價(jià)

1.4.1 量表評(píng)價(jià)

顯效：MMSE評(píng)分增長(zhǎng)>20%；有效：MMSE評(píng)分增長(zhǎng)10%～20%；無(wú)效：MMSE評(píng)分降低或增長(zhǎng)<9%；MMSE量表增分率=(治療后分?jǐn)?shù)-治療前分?jǐn)?shù))/治療前分?jǐn)?shù)×100%；總有效率=[n(顯效)+n(有效)]/總例數(shù)×100%.

1.4.2 事件相關(guān)電位P300測(cè)定

檢測(cè)室保持常溫恒濕，無(wú)噪音干擾，被檢者呈端坐位，連接Cz(記錄電極)、Fpz(地極)、A(參考電極)，給予110 dB的短純音刺激，并在此基礎(chǔ)上疊加50次，選擇P300波峰為記錄點(diǎn).觀察治療前后兩組患者的P300潛伏期及波幅情況.

1.5 不良反應(yīng)

觀察記錄兩組患者服藥期間有無(wú)皮疹、心律失常及其他不良事件.治療前后檢測(cè)兩組患者血、尿、便常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝腎功等，了解藥物對(duì)患者各臟器功能的影響.

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療組和對(duì)照組療效

治療后，對(duì)照組顯效18例，有效16例，總有效率為68%；治療組顯效37例，有效10例，總有效率為94%.兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表1.

表1 兩組患者臨床療效Tab.1 Clinical efficacy between the two groups

2.2 認(rèn)知功能

治療后，入組患者M(jìn)MSE評(píng)分均明顯上升，各組治療前后分?jǐn)?shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組評(píng)分上升水平優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表2.

表2 兩組患者M(jìn)MSE量表評(píng)價(jià)Tab.2 Evaluation of MMSE between the two groups

2.3 治療組和對(duì)照組P300比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組患者治療后P300潛伏期均有不同程度下降，波幅上升.所有患者治療前后比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但治療組患者潛伏期下降及波幅上升都均優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表3.

表3 兩組患者治療前后P300比較Tab.3 Comparison of P300 between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應(yīng)

入組患者服藥階段無(wú)肝腎功能變化，無(wú)皮疹、心律失常及其他不良事件發(fā)生.

3 討 論

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因復(fù)雜，膽堿能、β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白、血管病變等多方面因素均參與病程進(jìn)展.乙酰膽堿(Ach) 是中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)主要的神經(jīng)遞質(zhì)，是維持學(xué)習(xí)記憶正常進(jìn)行的必要條件[3].石杉?jí)A甲是一種強(qiáng)效低毒性的膽堿酯酶可逆性抑制劑，具有脂溶性，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶活性，具有增高乙酰膽堿水平及明顯的促進(jìn)記憶、計(jì)算、理解等作用，因此，對(duì)阿爾茨海默病具有較高的臨床價(jià)值[4].石杉?jí)A甲價(jià)格低廉，副作用少[5]，長(zhǎng)期服用依從性較好，本研究對(duì)照組沒有發(fā)生不良反應(yīng).丁苯酞同樣因其脂溶性特點(diǎn)可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng).目前研究[6]表明：AD病因仍以淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏繞、氧自由基瀑布、神經(jīng)血管假說(shuō)為主，丁苯酞通過(guò)對(duì)超氧化物歧化酶(SOD)活性、一氧化氮(NO)和前列腺素特異性12的水平的影響抑制氧自由基產(chǎn)生，通過(guò)降低邊緣系統(tǒng)中膠質(zhì)纖維蛋白與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)比例進(jìn)而改善海馬區(qū)神經(jīng)小血管結(jié)構(gòu).同時(shí)Tau蛋白的過(guò)度磷酸化及Aβ沉積所致神經(jīng)毒性作用在丁苯酞持續(xù)作用下可明顯減輕.事件誘發(fā)電位P300目前廣泛應(yīng)用于腦功能評(píng)估和預(yù)后[7]，P300檢查相對(duì)于傳統(tǒng)的影像學(xué)及生物標(biāo)記物等具有誤差小、分辨率高、便于隨訪、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)[8].在本研究觀察過(guò)程中也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，且發(fā)現(xiàn)P300潛伏期及波幅變化可先于量表及臨床癥狀出現(xiàn)[9].

本研究結(jié)果顯示：對(duì)照組在應(yīng)用石杉?jí)A甲治療后，發(fā)現(xiàn)其可提高治療總有效率，且無(wú)心律失常、腸梗阻、青光眼等并發(fā)癥發(fā)生[10]，說(shuō)明石杉?jí)A甲在改善輕度阿爾茨海默病中的療效顯著，且安全性可靠，可顯著改善患者的各項(xiàng)認(rèn)知能力.石杉?jí)A甲與丁苯酞聯(lián)用組對(duì)輕度AD患者近期臨床療效、量表評(píng)估結(jié)果及P300均優(yōu)于石杉?jí)A甲單藥治療，且安全性相似.由此推測(cè)，針對(duì)β-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏繞、氧自由基瀑布等病因的AD患者，聯(lián)合治療可有效控制病情發(fā)展，并在一定程度上可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷.