馮愛橋 李濤 江志鋒

患者，女，26歲，因“發(fā)現(xiàn)IgA腎病11年，反復發(fā)熱6年”于2019年4月6日入院?；颊?1年前因水腫、血尿行腎穿刺活檢診斷為免疫球蛋白(Ig)A腎病，伴部分新月體形成，行甲基強的松龍沖擊治療后予以半量糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯口服治療，蛋白尿逐漸緩解。2012年11月～2018年2月反復多次發(fā)熱，每次持續(xù)數(shù)天，發(fā)熱期間無畏寒，血常規(guī)、降鈣素原、血培養(yǎng)、紅細胞沉降率、C反應蛋白(CRP)、肝腎功能、電解質(zhì)、真菌檢查、抗中性粒細胞抗體、狼瘡全套[抗核抗體(ANA)、抗SM抗體、抗雙鏈DNA抗體(dS-DNA)、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體]、腫瘤標志物[糖類抗原125(CA-125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、鐵蛋白(SF)]、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、內(nèi)分泌系統(tǒng)激素、頭顱及胸腹部CT檢查結(jié)果均無明顯異常，多次行骨髓穿刺、骨髓流式細胞學、腰椎穿刺檢查結(jié)果均無明顯陽性發(fā)現(xiàn)，予以多種抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及經(jīng)驗性抗結(jié)核治療后患者仍間斷發(fā)熱。6年前患者IgA腎病緩解后正常妊娠，期間無發(fā)熱及其他不適，并足月順產(chǎn)一健康男嬰，產(chǎn)后約6個月再次出現(xiàn)上述發(fā)熱癥狀。5年前發(fā)現(xiàn)雙前臂皮膚發(fā)紅、瘙癢，遇冷及太陽暴曬時明顯。2018年6月再次出現(xiàn)發(fā)熱，同時伴活動后氣促、間斷咳血、腹痛、血尿及間斷血壓降低(最低為80/50 mmHg)。為求進一步治療來我院就診。既往史：患者幼年即出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，間斷頭痛12年，1年前行膝關(guān)節(jié)磁共振檢查結(jié)果提示右股骨及脛骨異常信號，考慮代謝性改變；髕骨軟骨軟化；髕上囊及關(guān)節(jié)腔內(nèi)少量積液。體格檢查：滿月臉，雙肺呼吸音清，心律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，雙下肢無水腫。入院輔助檢查結(jié)果提示W(wǎng)BC計數(shù)、CRP、白細胞介素(IL)水平升高(WBC計數(shù)13.3×109/L,中性粒細胞百分比82.6%,CRP 14.5 mg/L,IL-6 36.29 pg/ml)，T淋巴細胞亞群、病毒全套(乙肝病毒、丙肝病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒)檢查結(jié)果無明顯異常。胸部CT檢查結(jié)果提示肺間質(zhì)改變，肺部肉芽腫可能。行胃鏡檢查無明顯陽性發(fā)現(xiàn)，胃黏膜組織剛果紅染色陰性，支氣管鏡檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。取出10年前腎穿刺活檢標本行剛果紅染色，結(jié)果為陰性。入院診斷考慮：1.感染性發(fā)熱？2.IgA腎病。繼續(xù)予以患者抗生素及糖皮質(zhì)激素等治療，癥狀無緩解，于2018年7月行全外顯子基因檢測結(jié)果提示PLCG2基因突變，c.505A>G.p.lle169Val(編碼區(qū)第505號核苷酸由A變?yōu)镚的雜合核苷酸變異，該變異導致第169號氨基酸由異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸，為錯義變異，見圖1)?；颊叩母赣H該位點為雜合子，母親該位點未見異常，家族中其他人員無類似疾病史。結(jié)合患者病史特點，最終診斷為自身炎癥伴磷脂酶缺陷與免疫失調(diào)，予以IL-1受體阻滯劑利洛那塞每日160 mg口服。約半個月后患者發(fā)熱緩解，隨訪半年患者未再次發(fā)熱，目前繼續(xù)隨訪中。

圖1 患者PLCG2基因突變，c.505A>G.p.lle169Val(編碼區(qū)第505號核苷酸由A變?yōu)镚的雜合核苷酸變異，該變異導致第169號氨基酸由異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸)

討 論

自身炎癥性疾病的致病性炎癥歸因于非抗原依賴性免疫系統(tǒng)的異常激活。很多此類疾病表現(xiàn)為反復發(fā)熱，因此又稱為周期性發(fā)熱綜合征。自身炎癥綜合征包括單基因和多基因疾病，表現(xiàn)為終生反復發(fā)作的全身性炎癥，并伴有器官特異性受累，通常影響漿膜、皮膚、關(guān)節(jié)、骨骼、胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前特征描述最為充分的自身炎癥性疾病由單基因突變所致。

自身炎癥、PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)(APLAID)屬于自身炎癥性疾病的一種。PLCG2編碼磷脂酶Cγ2(PLCγ2)為一種在各種免疫和炎癥途徑中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的酶[1]。最近的研究證據(jù)表明PLCG2突變涉及幾種人類病理學改變,外顯子19或20-22的缺失導致冷蕁麻疹和PLCγ2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)(PLAID)[2-3]，而點突變是自身炎癥、PLCγ2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)的基礎(chǔ)APLAID[2]。Michael等[4]報道了在寒冷刺激性蕁麻疹、免疫缺陷和自身炎癥疾病中PLCG2的基因組缺失導致PLCγ2功能增強、多個白細胞亞群中信號異常及表型過度和免疫缺陷。Zhou等[2]報道了一個家庭中父親和女兒均存在PLCG2錯義突變(PLCG2 c.2120C>A)導致遺傳性自身炎癥和免疫缺陷，患者表現(xiàn)為早發(fā)性復發(fā)性水皰皮膚病變、非特異性間質(zhì)性肺炎伴呼吸性細支氣管炎、關(guān)節(jié)痛、眼部炎癥、小腸結(jié)腸炎、蜂窩織炎和輕度免疫缺陷，表現(xiàn)為復發(fā)性肺部感染和缺乏循環(huán)抗體，兩人在多個場合測試自身抗體均為陰性。

部分周期性發(fā)熱患者可合并淀粉樣變性[5]，此例患者復查了腎活檢標本，并進行胃腸黏膜組織病理檢查，未發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性。由于取材的不確定性，不能排除患者是否存在組織淀粉樣變性。本例患者在妊娠期間沒有應用任何藥物，疾病似乎停止活動，沒有任何發(fā)熱及其他相關(guān)不適，且IgA腎病處于穩(wěn)定期，最終順產(chǎn)一男嬰。目前有文獻報道家族性地中海發(fā)熱(FMF)和周期性發(fā)熱、口瘡性口炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎綜合征(PFAPA)患者在妊娠后可能會出現(xiàn)疾病的緩解，推測家族性地中海發(fā)熱緩解可能由于妊娠期激素的變化而引起癥狀緩解，進而推測PFAPA綜合征是一種輔助性T淋巴細胞(Th)1型免疫疾病，可能由于妊娠引起的Th1至Th2移位而得到改善[6-7]。而目前APLAID合并妊娠患者的報道尚少，自身炎癥與妊娠的關(guān)系是一個值得研究的課題。

大部分自身炎癥性疾病都與IL-1、IL-6等過度產(chǎn)生有關(guān)，隨著抗IL-1藥物的引入，自身炎癥性疾病的治療已經(jīng)變得更加有效，目前臨床上3種可用的抗IL-1藥物為阿那白滯素、利洛那塞(rilonacept)和卡那單抗(canakinumab)，部分CAPS患者若IL-1阻滯劑無效，可試用IL-6受體阻滯劑[5]。另外，患者發(fā)熱初期無其他伴隨癥狀，但隨著疾病的遷延和反復，最終出現(xiàn)呼吸、消化系統(tǒng)、血管等多系統(tǒng)損害，提示在未經(jīng)有效治療情況下，APLAID的預后并不理想。

總之，對于不明原因發(fā)熱患者，需考慮自身炎癥性疾病，基因檢測為一種有效的檢查手段。自身炎癥性疾病作為不明原因發(fā)熱中的一大類，目前存在有效的治療方法，我們需要對這類疾病早期警覺。同時自身炎癥性疾病與IgA腎病及妊娠的關(guān)系是值得進一步研究的領(lǐng)域。